Transcriptional profiling to identify a program of enzalutamide extreme non-response in lethal prostate cancer.
Notice bibliographique
Résumé
5084 Background: The androgen receptor pathway inhibitor (ARPI) enzalutamide is one of the principal treatments for metastatic hormone-naïve and castration-resistant prostate cancer (CRPC). Most patients respond to enzalutamide. However, tumors from a subset of patients exhibit extreme non-response and are primary refractory to treatment. We sought to understand the gene expression program of enzalutamide extreme non-response (ENR) and identify alternate therapeutic approaches for tumors driven by this program. Methods: We analyzed gene expression by RNA-sequencing in pre-treatment metastatic biopsies from men with CRPC treated on a prospective enzalutamide clinical trial (NCT02099864). We focused on those with ENR (progression within 3 months) vs. long-term response (progression after 24 months) and identified a gene program linked to enzalutamide ENR. We validated the utility of this program in additional patient cohorts using a multivariable analysis and in preclinical models. Results: Unsupervised clustering correctly classified ENR patients whose tumors harbored proliferative, epithelial-to-mesenchymal transition, and stemness genes sets. Using a supervised approach, we developed a gene signature to measure the ENR program. High expression of this program in CRPC patient validation cohorts was independently associated with poor tumor control with AR targeting in multivariable analysis. Conversely, high expression of the program was independently associated with benefit with docetaxel chemotherapy, suggesting the ENR program is predictive and not merely prognostic. In support of our findings, high expression of the ENR program was strongly linked to docetaxel sensitivity in a large panel of CRPC models. Finally, we identified putative regulators of the ENR program—several of which can be targeted pharmacologically with agents that are FDA-approved or in clinical trials. Conclusions: The enza ENR program we identified is independently predictive of ENR to AR targeting. However, patients whose tumors harbor this program may be good candidates for docetaxel chemotherapy or clinical trials testing agents that block putative regulators of this program.
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Comment cette classification a été obtenuedéplier
Prédiction machine sur la base complète
Imitation des enseignantsNi prévalence calibrée, ni vérité terrain. Validation humaine à venir. Le volet Gemma est une étiquette directe du modèle pour chaque travail de la base, lue sur la notice réduite au titre. Le volet Codex est un classifieur appris des 10 348 étiquettes directes de Codex et calibré sur les taux pondérés de l'échantillon; les champs sans appui suffisant ne portent aucun appel Codex. Le mode candidate est l'union des deux volets; le consensus est leur intersection. Ces sorties portent le statut machine_predicted_unvalidated et ne sont pas des étiquettes humaines.
Scores du classifieur distillé par catégorie (deux têtes)
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,000 | 0,000 |
| Bibliométrie | 0,000 | 0,001 |
| Études des sciences et des technologies | 0,000 | 0,000 |
| Communication savante | 0,000 | 0,000 |
| Science ouverte | 0,000 | 0,000 |
| Intégrité de la recherche | 0,000 | 0,000 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,001 | 0,000 |
Scores machine (provisoires)
Les deux têtes enseignantes du modèle étudiant, lues sur ce travail. Un score ordonne la base pour la relecture; il n'affirme jamais une catégorie, et le statut de validation accompagne chaque rangée tel quel.
Scores de référence d'un modèle non mature (critères de maturité non atteints, 7 itérations). Un score ordonne; il n'affirme jamais une catégorie.
score_only:v0-immature-baseline · tel quel depuis la passe de notation : score_only signifie que le nombre peut ordonner les travaux, et qu'aucune étiquette de catégorie n'en découleClassification
machine, non validéePrédiction automatique; un appel candidat d’une seule source (Gemma direct ou Codex distillé), pas un consensus.
Le détail, modèle par modèle et score par score, se trouve en fin de page sous « Comment cette classification a été obtenue ».