Using single-cell sequencing to identify endothelial expression of immune checkpoint ligands in advanced hepatocellular carcinoma, pre- and post- atezolizumab plus bevacizumab in the phase II INTEGRATE study.
Notice bibliographique
Résumé
3129 Background: Atezolizumab (atezo; anti-PD-L1) plus bevacizumab (bev; anti-VEGF-A) became a standard treatment for advanced hepatocellular carcinoma (HCC) after demonstrating an overall survival advantage over sorafenib (inhibitor of VEGFR2 & other kinases) in the phase III clinical trial, IMbrave150. However, the mechanisms of primary and acquired resistance to atezo-bev are poorly understood. VEGFR2 + endothelial cells (ECs) are potential cellular targets of bev and may play a key immunomodulatory role in response to atezo-bev. In this study, we utilized single-cell sequencing to identify potential mediators of resistance within EC subsets. Methods: Eight patients with unresectable HCC were enrolled on the INTEGRATE study, treated with atezo-bev, and underwent intensive biospecimen collection (NCT04563338). Serial tumor biopsies were collected and viably cryopreserved including pre-treatment (n=6), 21-28 days after first dose (n=6), and at disease progression (n=2). Single-cell analysis via cellular indexing of transcriptomes and epitopes (CITEseq) has been performed and data from four patients have been analysed to date. Aggregating their nine biopsies, 8,569 hepatocytes (ALB + FABP1 + FGB + ), 29,072 immune cells (CD45 + ), and 8,028 ECs (CD31 + vWF + KDR + ) were annotated. The differential expression of VEGFR2, PD-L1, and other immune checkpoint ligands by tumor vs. immune vs. endothelial cellswere interrogated (Table). Results: VEGFR2 (receptor for VEGF-A) is predominantly expressed by ECs, at high prevalence & intensity. PD-L1 and PD-L2 (ligands of PD-1) are expressed by ECs at low prevalence & intensity. Galectin3 (LAG3 ligand) is widely expressed by hepatocytes, immune cells and ECs; while L-SECtin (LAG3 ligand) is predominantly expressed by ECs but at low prevalence & intensity. ECs had the highest prevalence of galectin9 (TIM3 ligand) expression. Nectin2 (TIGIT ligand) is expressed by both hepatocytes and ECs at high prevalence & intensity. Conclusions: Liver ECs express a broad array of immune checkpoint ligands, which are more frequent than previously anticipated. These EC subsets may potentially drive resistance by contributing to exhaustion of T cell subsets entering the tumor microenvironment. Complete CITEseq, TCR sequencing, and correlative studies from the full cohort are underway. Clinical trial information: NCT04563338 . Hepatocytes Immune cells ECs VEGFR2 (KDR) 0.06% (<0.01) 0.05% (<0.01) 66% (0.8) PD-L1 (CD274) 0.2% (<0.01) 4% (0.03) 2% (0.01) PD-L2 (PDCD1LG2) 0.02% (<0.01) 2% (0.02) 3% (0.02) L-SECtin (CLEC4G) 0% 0.1% (<0.01) 3% (0.05) Galectin-3 (LGALS3) 68% (0.8) 39% (0.5) 43% (0.5) Galectin-9 (LGALS9) 5% (0.04) 28% (0.3) 34% (0.3) PVR (CD155) 14% (0.1) 1% (<0.01) 18% (0.1) Nectin2 (CD112) 60% (0.5) 5% (0.04) 44% (0.4) % = proportion of cells with positive expression. ( ) = normalized mean expression.
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Comment cette classification a été obtenuedéplier
Prédiction machine sur la base complète
Imitation des enseignantsNi prévalence calibrée, ni vérité terrain. Validation humaine à venir. Le volet Gemma est une étiquette directe du modèle pour chaque travail de la base, lue sur la notice réduite au titre. Le volet Codex est un classifieur appris des 10 348 étiquettes directes de Codex et calibré sur les taux pondérés de l'échantillon; les champs sans appui suffisant ne portent aucun appel Codex. Le mode candidate est l'union des deux volets; le consensus est leur intersection. Ces sorties portent le statut machine_predicted_unvalidated et ne sont pas des étiquettes humaines.
Scores du classifieur distillé par catégorie (deux têtes)
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,000 | 0,000 |
| Bibliométrie | 0,000 | 0,000 |
| Études des sciences et des technologies | 0,000 | 0,000 |
| Communication savante | 0,000 | 0,000 |
| Science ouverte | 0,000 | 0,000 |
| Intégrité de la recherche | 0,000 | 0,000 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,001 | 0,000 |
Scores machine (provisoires)
Les deux têtes enseignantes du modèle étudiant, lues sur ce travail. Un score ordonne la base pour la relecture; il n'affirme jamais une catégorie, et le statut de validation accompagne chaque rangée tel quel.
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score_only:v0-immature-baseline · tel quel depuis la passe de notation : score_only signifie que le nombre peut ordonner les travaux, et qu'aucune étiquette de catégorie n'en découleClassification
machine, non validéePrédiction automatique; un appel candidat d’une seule source (Gemma direct ou Codex distillé), pas un consensus.
Le détail, modèle par modèle et score par score, se trouve en fin de page sous « Comment cette classification a été obtenue ».