A phase 1/2 dose escalation study of the oral DNA polymerase theta inhibitor (POLQi) GSK4524101 ± niraparib in adults with advanced or metastatic solid tumors.
Notice bibliographique
Résumé
TPS3174 Background: In homologous recombination-deficient (HRd) tumors, use of a PARP inhibitor (PARPi) leads to generation of DNA breaks that cannot be effectively repaired, thus selectively killing cancer cells via synthetic lethality. An alternative DNA repair mechanism, microhomology-mediated end joining, is mediated by DNA polymerase theta (encoded by POLQ ). In preclinical studies, POLQi + PARPi demonstrated superior efficacy vs PARPi alone in preventing HRd tumor growth. To evaluate the clinical potential of this combination, this first-in-human study investigates treatment with GSK4524101, an investigational POLQi, and niraparib, a PARPi, in patients with solid tumors. Methods: This open-label, phase 1/2, multicenter study opened in October 2023 and includes a phase 1a/b, dose-escalation portion (part 1; potential enrollment to n≈75). Sites in the US and Canada are enrolling patients for part 1, which aims to assess the maximum tolerated dose, pharmacokinetics (PK), and safety of oral GSK4524101 ± oral niraparib. Eligibility criteria include age ≥18 years, Eastern Cooperative Oncology Group performance status of 0–2, life expectancy ≥3 months, and diagnosis of advanced or metastatic solid tumor with all standard-of-care treatment options exhausted. Exclusion criteria include unresolved chemotherapy-induced adverse events (AEs) or symptomatic uncontrolled brain or leptomeningeal metastases, uncontrolled hypertension, history of myelodysplastic syndrome or acute myeloid leukemia, or another malignancy that has progressed or required active treatment in the past 2 years. Outcome measures include dose-limiting toxicity (DLT) incidence during the DLT observation periods (up to 28 days; primary); treatment-emergent AEs (TEAEs) and serious AEs (SAEs); percentage of patients receiving all planned doses; and percentage of patients requiring AE-related dose interruptions, reductions, and discontinuations in the DLT observation period. Secondary endpoints include the PK of niraparib and the metabolite of GSK4524101 and incidence and duration of TEAEs and SAEs beyond the DLT observation period. The study is currently recruiting, with 17 patients having received doses across 9 sites in 2 countries as of January 10, 2025. Clinical trial information: NCT06077877 .
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Comment cette classification a été obtenuedéplier
Prédiction machine sur la base complète
Imitation des enseignantsNi prévalence calibrée, ni vérité terrain. Validation humaine à venir. Le volet Gemma est une étiquette directe du modèle pour chaque travail de la base, lue sur la notice réduite au titre. Le volet Codex est un classifieur appris des 10 348 étiquettes directes de Codex et calibré sur les taux pondérés de l'échantillon; les champs sans appui suffisant ne portent aucun appel Codex. Le mode candidate est l'union des deux volets; le consensus est leur intersection. Ces sorties portent le statut machine_predicted_unvalidated et ne sont pas des étiquettes humaines.
Scores du classifieur distillé par catégorie (deux têtes)
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,001 | 0,001 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,002 | 0,001 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,002 | 0,001 |
| Bibliométrie | 0,000 | 0,000 |
| Études des sciences et des technologies | 0,000 | 0,001 |
| Communication savante | 0,001 | 0,001 |
| Science ouverte | 0,001 | 0,000 |
| Intégrité de la recherche | 0,001 | 0,003 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,005 | 0,001 |
Scores machine (provisoires)
Les deux têtes enseignantes du modèle étudiant, lues sur ce travail. Un score ordonne la base pour la relecture; il n'affirme jamais une catégorie, et le statut de validation accompagne chaque rangée tel quel.
Scores de référence d'un modèle non mature (critères de maturité non atteints, 7 itérations). Un score ordonne; il n'affirme jamais une catégorie.
score_only:v0-immature-baseline · tel quel depuis la passe de notation : score_only signifie que le nombre peut ordonner les travaux, et qu'aucune étiquette de catégorie n'en découleClassification
machine, non validéePrédiction automatique; un appel candidat d’une seule source (Gemma direct ou Codex distillé), pas un consensus.
Le détail, modèle par modèle et score par score, se trouve en fin de page sous « Comment cette classification a été obtenue ».