Deciphering colorectal cancer progression through integrative epigenomic analysis for precision therapeutics.
Notice bibliographique
Résumé
e15561 Background: Colorectal cancer (CRC), the third most prevalent cancer globally, remains a major cause of cancer-related mortality. Genomic and epigenomic plasticity during CRC progression, particularly metastasis, poses significant challenges to effective treatment. Patient-derived organoids (PDOs) reflect the heterogeneous genetic and morphological composition of cancer cells, enabling ex vivo disease modeling. This study investigates the epigenomic makeup of human primary and metastatic CRC to advance precision epigenetic therapies. Methods: We analyzed 45 organoid models, including 40 CRC organoids (from primary tumors and liver/lung metastases) and 5 generated from healthy colonic tissue. Using integrative epigenomic profiling, including chromatin accessibility, chromatin state mapping (via six histone modifications), and 3D genome conformation, we constructed a comprehensive CRC epigenomic landscape. Results: Our analysis of CRC patient-derived organoids revealed a core set of accessible genomic regions shared across all organoids, irrespective of tumor location or metastatic status. This conserved chromatin signature highlights common regulatory pathways in CRC during disease progression. Unsupervised clustering based on epigenomic features revealed four distinct CRC subtypes, encompassing both primary and metastatic models. Notably, organoids derived from liver and lung metastases did not cluster by metastatic site, underscoring epigenomic convergence. Subtype D comprised 57.1% (8/14) of primary tumors, while subtypes B and C contained 47.3% (9/19) of liver metastases and 42.8% (3/7) of lung metastases, respectively. KRAS mutation status further stratified subtypes, with wild-type KRAS observed exclusively in subtypes A and B, while KRAS-mutant variants were enriched in subtypes C (6/7) and D (4/10). Histone modification patterns, defined by six marks (H3K4me1, H3K4me3, H3K27me3, H3K27ac, H3K36me3, and H3K9me3) revealed subtype-specific regulatory chromatin landscapes. Three-dimensional chromatin interactions were mapped, and genome-wide interaction contacts are used to identify various chromatin structures that may influence metastatic capacity. Conclusions: This study highlights distinct and shared epigenomic signatures in CRC PDOs, offering novel insights into tumor progression and metastasis. Integrative chromatin analysis provides a framework for identifying epigenetic biomarkers and epigenome targeting strategies.
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Comment cette classification a été obtenuedéplier
Prédiction machine sur la base complète
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Scores du classifieur distillé par catégorie (deux têtes)
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,001 | 0,001 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,001 | 0,001 |
| Bibliométrie | 0,001 | 0,001 |
| Études des sciences et des technologies | 0,000 | 0,000 |
| Communication savante | 0,001 | 0,000 |
| Science ouverte | 0,000 | 0,001 |
| Intégrité de la recherche | 0,000 | 0,001 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,002 | 0,000 |
Scores machine (provisoires)
Les deux têtes enseignantes du modèle étudiant, lues sur ce travail. Un score ordonne la base pour la relecture; il n'affirme jamais une catégorie, et le statut de validation accompagne chaque rangée tel quel.
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score_only:v0-immature-baseline · tel quel depuis la passe de notation : score_only signifie que le nombre peut ordonner les travaux, et qu'aucune étiquette de catégorie n'en découleClassification
machine, non validéePrédiction automatique; un appel candidat d’une seule source (Gemma direct ou Codex distillé), pas un consensus.
Le détail, modèle par modèle et score par score, se trouve en fin de page sous « Comment cette classification a été obtenue ».