A deep cellular atlas of the human ventral substantia nigra in Parkinson’s identifies a genetic and molecular overlap with insulin resistance
Notice bibliographique
Résumé
Abstract Parkinson’s disease (PD) is a complex neurodegenerative disorder characterised by selective neuronal loss. We integrate deep full-length single-nuclei sequencing of the human substantia nigra with novel genome-wide association studies (GWAS) identifying genetic and cellular drivers of PD. Genetic risk converges on AGTR1+ dopaminergic neurons and perineuronal oligodendrocytes (pODCs), both reduced in PD, as well as oligodendrocyte precursor cells, enriched among disease-disrupted intercellular interactions. AGTR1+ neurons represent a metabolically stressed state, characterised by renin-angiotensin system (RAS) and MAPK activation, oxidative stress, and mitochondrial dysfunction, rather than a distinct subtype. AGTR1+ neurons and pODCs link PD risk to metabolic traits; in pODCs, this association reflects insulin resistance with downregulated PI3K–AKT signalling. GWAS of comorbid PD and type 2 diabetes (T2D) identifies loci in AGTR1 and TCF7L2, while AGTR1+ neurons specifically upregulate RAS and T2D drug targets. Familial PD genes associated to comorbid PD/T2D associate with non-Lewy body PD, stratifying disease mechanisms.
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Comment cette classification a été obtenuedéplier
Prédiction machine sur la base complète
Imitation des enseignantsNi prévalence calibrée, ni vérité terrain. Validation humaine à venir. Le volet Gemma est une étiquette directe du modèle pour chaque travail de la base, lue sur la notice réduite au titre. Le volet Codex est un classifieur appris des 10 348 étiquettes directes de Codex et calibré sur les taux pondérés de l'échantillon; les champs sans appui suffisant ne portent aucun appel Codex. Le mode candidate est l'union des deux volets; le consensus est leur intersection. Ces sorties portent le statut machine_predicted_unvalidated et ne sont pas des étiquettes humaines.
Scores du classifieur distillé par catégorie (deux têtes)
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,000 | 0,000 |
| Bibliométrie | 0,001 | 0,001 |
| Études des sciences et des technologies | 0,000 | 0,000 |
| Communication savante | 0,001 | 0,000 |
| Science ouverte | 0,000 | 0,001 |
| Intégrité de la recherche | 0,001 | 0,000 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,004 | 0,001 |
Scores machine (provisoires)
Les deux têtes enseignantes du modèle étudiant, lues sur ce travail. Un score ordonne la base pour la relecture; il n'affirme jamais une catégorie, et le statut de validation accompagne chaque rangée tel quel.
Scores de référence d'un modèle non mature (critères de maturité non atteints, 7 itérations). Un score ordonne; il n'affirme jamais une catégorie.
score_only:v0-immature-baseline · tel quel depuis la passe de notation : score_only signifie que le nombre peut ordonner les travaux, et qu'aucune étiquette de catégorie n'en découleClassification
machine, non validéePrédiction automatique; un appel candidat d’une seule source (Gemma direct ou Codex distillé), pas un consensus.
Le détail, modèle par modèle et score par score, se trouve en fin de page sous « Comment cette classification a été obtenue ».