SARS-CoV-2 infection of human cortical cells is influenced by the interaction between aneuploidy and biological sex: insights from a Down syndrome in vitro model
Notice bibliographique
Résumé
Individuals with Down Syndrome (DS) represent one of the most susceptible populations for developing severe COVID-19, and a unique human genetic condition for investigating molecular mechanisms underlying susceptibility of neurologically vulnerable individuals to SARS-CoV-2 infection. Human Chromosome-21 (HSA21) triplication in DS causes global transcriptional deregulation, affecting multiple genes that may directly (e.g., TMPRSS2) or indirectly influence the SARS-CoV-2 entry into central nervous system (CNS) cells. The anti-viral immune response may also be altered in cells with trisomy-21 (T21) due to triplication of genes encoding for several interferon receptor subunits and interferon-stimulated genes (ISGs). Here, we demonstrate that human cells derived from fetal cortical specimens and maintained in primary cultures are susceptible to infection with a molecular clone of vesicular stomatitis virus engineered to express the Spike protein of SARS-CoV-2 (VSV-eGFP-SARS-CoV-2) and to authentic SARS-CoV-2. The level of SARS-CoV-2 infectivity in cultures originated from different cortical specimens varied, seemingly depending on ploidy and chromosomal sex of the cells. We confirmed the presence of ACE2 and TMPRSS2 in cultures and found that XY T21 group had the highest TMPRSS2 mRNA levels, which was associated with increased infectivity in XY-compared to XX T21 cultures. The XX T21 cultures exhibited elevated expression of several ISGs (MX1, STAT1, and STAT2) which was associated with lower infectivity. The comparisons of postmortem aged brain specimens revealed reduced ACE2, TMPRSS2, but elevated STAT2 protein levels in individuals with DS and Alzheimer's disease (DS-AD) compared to control and Alzheimer's disease (AD) group. Collectively, these results suggest multifactorial regulation of SARS-CoV-2 infectivity in cortical cells that involves ploidy, chromosomal sex, and the expression of genes implicated in regulation of virus entry and anti-viral response as contributing factors.
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Comment cette classification a été obtenuedéplier
Prédiction machine sur la base complète
Imitation des enseignantsNi prévalence calibrée, ni vérité terrain. Validation humaine à venir. Le volet Gemma est une étiquette directe du modèle pour chaque travail de la base, lue sur la notice réduite au titre. Le volet Codex est un classifieur appris des 10 348 étiquettes directes de Codex et calibré sur les taux pondérés de l'échantillon; les champs sans appui suffisant ne portent aucun appel Codex. Le mode candidate est l'union des deux volets; le consensus est leur intersection. Ces sorties portent le statut machine_predicted_unvalidated et ne sont pas des étiquettes humaines.
Scores du classifieur distillé par catégorie (deux têtes)
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,000 | 0,000 |
| Bibliométrie | 0,000 | 0,000 |
| Études des sciences et des technologies | 0,000 | 0,000 |
| Communication savante | 0,000 | 0,000 |
| Science ouverte | 0,000 | 0,000 |
| Intégrité de la recherche | 0,000 | 0,000 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,001 | 0,000 |
Scores machine (provisoires)
Les deux têtes enseignantes du modèle étudiant, lues sur ce travail. Un score ordonne la base pour la relecture; il n'affirme jamais une catégorie, et le statut de validation accompagne chaque rangée tel quel.
Scores de référence d'un modèle non mature (critères de maturité non atteints, 7 itérations). Un score ordonne; il n'affirme jamais une catégorie.
score_only:v0-immature-baseline · tel quel depuis la passe de notation : score_only signifie que le nombre peut ordonner les travaux, et qu'aucune étiquette de catégorie n'en découleClassification
machine, non validéePrédiction automatique; un appel candidat d’une seule source (Gemma direct ou Codex distillé), pas un consensus.
Le détail, modèle par modèle et score par score, se trouve en fin de page sous « Comment cette classification a été obtenue ».