The molecular basis of T cell receptor recognition of citrullinated tenascin-C presented by HLA-DR4
Notice bibliographique
Résumé
CD4 + T cell autoreactivity against citrullinated (cit) self-epitopes presented by HLA-DRB1 is associated with rheumatoid arthritis (RA) pathogenesis. We understand the molecular bases of T cell receptor (TCR) recognition of cit-fibrinogen, cit-vimentin, and cit-α-enolase epitopes, and the role of citrulline in shaping TCR repertoire usage. Nevertheless, how TCRs recognise other cit-epitopes, including tenascin-C (TNC) and how alternative citrullination positions may modulate the T cell recognition remains unclear. Here, we examined TNC 1014,1016cit peptide, which contains citrullination at position P-1 and P2, to study the underlying TCR-HLA-DRB1*04:01- TNC 1014,1016cit molecular interactions. Crystal structure of HLA-DRB1*04:01 TNC1014,1016cit at 2.4 Å resolution revealed a conserved peptide binding register to the established HLA-DRB1*04:01-peptide structures, where both citrullines protruded upwards. Next, we determined the crystal structure of a RA patient-derived TRAV35 + /TRBV10-2 + (PB) TCR in complex with HLA-DRB1*04:01 TNC1014,1016cit at 3.2 Å resolution. The CDR3α loop ( 109 VGNTN 113 ) of PB TCR formed a secondary helical conformation at the N-terminus of the peptide binding cleft, allowing extensive interactions between the P-1 and P2 citrullines of TNC 1014,1016cit peptide. Surface plasmon resonance, tetramer staining, and CD69 activation assays revealed that the PB TCR did not cross-react to other RA autoantigens, and the P-1-Cit, P2-Cit, and P5-Tyr of TNC 1014,1016cit are the key determinants underlining the strict specificity of the PB TCR. Collectively, we provide molecular insight of citrullination in modulating TCR recognition.
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Comment cette classification a été obtenuedéplier
Prédiction machine sur la base complète
Imitation des enseignantsNi prévalence calibrée, ni vérité terrain. Validation humaine à venir. Le volet Gemma est une étiquette directe du modèle pour chaque travail de la base, lue sur la notice réduite au titre. Le volet Codex est un classifieur appris des 10 348 étiquettes directes de Codex et calibré sur les taux pondérés de l'échantillon; les champs sans appui suffisant ne portent aucun appel Codex. Le mode candidate est l'union des deux volets; le consensus est leur intersection. Ces sorties portent le statut machine_predicted_unvalidated et ne sont pas des étiquettes humaines.
Scores du classifieur distillé par catégorie (deux têtes)
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,000 | 0,000 |
| Bibliométrie | 0,000 | 0,000 |
| Études des sciences et des technologies | 0,000 | 0,000 |
| Communication savante | 0,000 | 0,000 |
| Science ouverte | 0,000 | 0,000 |
| Intégrité de la recherche | 0,000 | 0,000 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,002 | 0,000 |
Scores machine (provisoires)
Les deux têtes enseignantes du modèle étudiant, lues sur ce travail. Un score ordonne la base pour la relecture; il n'affirme jamais une catégorie, et le statut de validation accompagne chaque rangée tel quel.
Scores de référence d'un modèle non mature (critères de maturité non atteints, 7 itérations). Un score ordonne; il n'affirme jamais une catégorie.
score_only:v0-immature-baseline · tel quel depuis la passe de notation : score_only signifie que le nombre peut ordonner les travaux, et qu'aucune étiquette de catégorie n'en découleClassification
machine, non validéePrédiction automatique; un appel candidat d’une seule source (Gemma direct ou Codex distillé), pas un consensus.
Le détail, modèle par modèle et score par score, se trouve en fin de page sous « Comment cette classification a été obtenue ».