Senescence and inflammation are unintended adverse consequences of CRISPR-Cas9/AAV6-mediated gene editing in hematopoietic stem cells
Notice bibliographique
Résumé
Gene editing (GE) using homology-directed repair (HDR) in hematopoietic stem and progenitor cells (HSPCs) offers promise for long-range gene correction of inherited genetic disorders. However, cellular responses induced by CRISPR-Cas9/AAV6 engineering impair the long-term repopulating potential of HDR-edited HSPCs, adversely impacting the safety and efficacy of clinical translation. Our study uncovers a durable senescence-like response in genetically engineered HSPCs triggered by p53 and interleukin (IL)-1/nuclear factor κB (NF-κB) activation, which restricts graft size and clonal diversity in long-term transplantation assays. We show that transient p53 inhibition or blocking inflammatory pathways mitigates senescence-associated responses, improving the repopulating capacity of edited HSPCs. Importantly, we identify treatment with Anakinra, an IL-1 signaling antagonist, as a promising strategy to enhance polyclonal output in HDR-edited cells while minimizing genotoxicity risks associated with the editing procedure. Overall, our findings present strategies to overcome key hurdles in HDR-based HSPC gene therapies, providing a framework for enhancing their efficacy and safety in clinical applications.
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Comment cette classification a été obtenuedéplier
Prédiction machine sur la base complète
Imitation des enseignantsNi prévalence calibrée, ni vérité terrain. Validation humaine à venir. Le volet Gemma est une étiquette directe du modèle pour chaque travail de la base, lue sur la notice réduite au titre. Le volet Codex est un classifieur appris des 10 348 étiquettes directes de Codex et calibré sur les taux pondérés de l'échantillon; les champs sans appui suffisant ne portent aucun appel Codex. Le mode candidate est l'union des deux volets; le consensus est leur intersection. Ces sorties portent le statut machine_predicted_unvalidated et ne sont pas des étiquettes humaines.
Scores du classifieur distillé par catégorie (deux têtes)
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,001 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,000 | 0,000 |
| Bibliométrie | 0,000 | 0,000 |
| Études des sciences et des technologies | 0,000 | 0,000 |
| Communication savante | 0,001 | 0,000 |
| Science ouverte | 0,000 | 0,000 |
| Intégrité de la recherche | 0,000 | 0,001 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,001 | 0,000 |
Scores machine (provisoires)
Les deux têtes enseignantes du modèle étudiant, lues sur ce travail. Un score ordonne la base pour la relecture; il n'affirme jamais une catégorie, et le statut de validation accompagne chaque rangée tel quel.
Scores de référence d'un modèle non mature (critères de maturité non atteints, 7 itérations). Un score ordonne; il n'affirme jamais une catégorie.
score_only:v0-immature-baseline · tel quel depuis la passe de notation : score_only signifie que le nombre peut ordonner les travaux, et qu'aucune étiquette de catégorie n'en découleClassification
machine, non validéePrédiction automatique; un appel candidat d’une seule source (Gemma direct ou Codex distillé), pas un consensus.
Le détail, modèle par modèle et score par score, se trouve en fin de page sous « Comment cette classification a été obtenue ».