DeepSeek as the paradigm shift in rare disease diagnosis – the power of a fully automated genetic variant classification system
Notice bibliographique
Résumé
Abstract Large language models (LLMs) have been extensively tested for incorporating into medical applications in recent years, yet their potential in clinical genetics, particularly in diagnosing rare diseases, remains underexplored. Recent advancements in LLMs have improved their reasoning capabilities and transparency, facilitating significant enhancements in clinical workflow designs. The open-sourced DeepSeek model also serves as a cost-effective alternative of top-ranked proprietary reasoning LLMs such as o3-mini-high for genome projects and hospitals that have specific needs in data security. In this study, we developed a framework that fully automates genetic variant classification according to the American College of Medical Genetics and Genomics (ACMG) and the Association for Molecular Pathology (AMP) guidelines and Clinical Genome Resource (ClinGen) recommendations. Two state-of-the art LLMs, DeepkSeek-R1 and o3-mini-high were tested for their performance in variant classification. We demonstrated that through careful prompt engineering and creation of ACMG-rule specific knowledgebases, DeepSeek-R1 outperformed o3-mini-high and achieved high sensitivity and 100% specificity in interpreting ACMG rules that require understanding literature-based evidence. Further testing using 150 variants curated by ClinGen experts, DeepSeek-R1 demonstrated performance on par with human curators. Finally, we showed the framework can be also used for reanalysis using 150 ClinVar variants with conflicting interpretations. Our study provided the first LLM framework capable of fully automated variant classification in the diagnosis of genetic diseases and variant reanalysis.
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Comment cette classification a été obtenuedéplier
Prédiction machine sur la base complète
Imitation des enseignantsNi prévalence calibrée, ni vérité terrain. Validation humaine à venir. Le volet Gemma est une étiquette directe du modèle pour chaque travail de la base, lue sur la notice réduite au titre. Le volet Codex est un classifieur appris des 10 348 étiquettes directes de Codex et calibré sur les taux pondérés de l'échantillon; les champs sans appui suffisant ne portent aucun appel Codex. Le mode candidate est l'union des deux volets; le consensus est leur intersection. Ces sorties portent le statut machine_predicted_unvalidated et ne sont pas des étiquettes humaines.
Scores du classifieur distillé par catégorie (deux têtes)
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,004 | 0,009 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,001 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,001 | 0,001 |
| Bibliométrie | 0,001 | 0,001 |
| Études des sciences et des technologies | 0,000 | 0,001 |
| Communication savante | 0,002 | 0,003 |
| Science ouverte | 0,002 | 0,002 |
| Intégrité de la recherche | 0,001 | 0,002 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,002 | 0,001 |
Scores machine (provisoires)
Les deux têtes enseignantes du modèle étudiant, lues sur ce travail. Un score ordonne la base pour la relecture; il n'affirme jamais une catégorie, et le statut de validation accompagne chaque rangée tel quel.
Scores de référence d'un modèle non mature (critères de maturité non atteints, 7 itérations). Un score ordonne; il n'affirme jamais une catégorie.
score_only:v0-immature-baseline · tel quel depuis la passe de notation : score_only signifie que le nombre peut ordonner les travaux, et qu'aucune étiquette de catégorie n'en découleClassification
machine, non validéePrédiction automatique; un appel candidat d’une seule source (Gemma direct ou Codex distillé), pas un consensus.
Le détail, modèle par modèle et score par score, se trouve en fin de page sous « Comment cette classification a été obtenue ».