Comparative evaluation of radiolabeled bombesin analogs [177Lu]Lu-AMBA and [177Lu]Lu-RM2 for targeting GRPR in glioblastoma model
Notice bibliographique
Résumé
Introduction Radiolabeled agonist ligands bind to and activate target receptors, inducing internalization and delivering radionuclides into the inner cancer cells. In contrast, receptor-bound antagonizing radiopeptides inhibit receptor signaling and remain outside of the cells, but often show more favorable pharmacokinetics. Our head-to-head preclinical comparison of the gastrin-releasing peptide receptor (GRPR) antagonist and the agonist radioligands was conducted in a human glioblastoma (GBM) model. Methods The cellular uptake of lutetium-177 labeled agonist [ 177 Lu]Lu-AMBA and antagonist [ 177 Lu]Lu-RM2 was evaluated through internalization assays in human GBM U251 and breast cancer T47D cells. Immunohistochemistry for γH2AX and the 2′,7′-dichlorofluorescein-diacetate (DCFH-DA) probe were used to assess the induction of DNA double strand breaks (DSB) and generation of reactive oxygen species (ROS), respectively. An in vivo biodistribution study of the radiopeptides was conducted using U251 xenografted nude mice. Results : Both [ 177 Lu]Lu-AMBA and [ 177 Lu]Lu-RM2 showed GRPR-specific uptake, whereby [ 177 Lu]Lu-AMBA was internalized in contrast to [ 177 Lu]Lu-RM2, which remained bound to the cell membrane. In vitro studies showed no significant difference in the total cellular uptake of radiopeptides. [ 177 Lu]Lu-RM2 binding to the receptor was blocked by the unlabeled AMBA ligand. Quantification of [ 177 Lu]Lu-AMBA and [ 177 Lu]Lu-RM2-induced DSB and ROS levels revealed no significant difference in treated cells. In vivo , biodistribution showed increased tumor uptake of [ 177 Lu]Lu-RM2 compared to [ 177 Lu]Lu-AMBA, whereby wash-out from receptor positive organs like pancreas, intestine, stomach, and spleen were significantly faster in [ 177 Lu]Lu-RM2-treated mice. Conclusion This study established targeting GRPR with both agonist and antagonist radioligands in glioma U251 in vitro and in vivo models and recommends further development of antagonizing radiolabeled bombesin analog RM2, which showed in vivo superiority in tumor uptake and tumor-to-normal organ ratios (TNRs) over agonist AMBA radioligand.
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Comment cette classification a été obtenuedéplier
Prédiction machine sur la base complète
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Scores du classifieur distillé par catégorie (deux têtes)
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,000 | 0,000 |
| Bibliométrie | 0,000 | 0,000 |
| Études des sciences et des technologies | 0,000 | 0,000 |
| Communication savante | 0,000 | 0,000 |
| Science ouverte | 0,000 | 0,000 |
| Intégrité de la recherche | 0,000 | 0,000 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,001 | 0,000 |
Scores machine (provisoires)
Les deux têtes enseignantes du modèle étudiant, lues sur ce travail. Un score ordonne la base pour la relecture; il n'affirme jamais une catégorie, et le statut de validation accompagne chaque rangée tel quel.
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score_only:v0-immature-baseline · tel quel depuis la passe de notation : score_only signifie que le nombre peut ordonner les travaux, et qu'aucune étiquette de catégorie n'en découleClassification
machine, non validéePrédiction automatique; un appel candidat d’une seule source (Gemma direct ou Codex distillé), pas un consensus.
Le détail, modèle par modèle et score par score, se trouve en fin de page sous « Comment cette classification a été obtenue ».