Stochastic Misfolding Drives the Emergence of Distinct α-Synuclein Strains
Notice bibliographique
Résumé
Abstract The existence of α-synuclein conformational strains provides a potential explanation for the clinical and pathological differences among synucleinopathies such as Parkinson’s disease and multiple system atrophy. However, how distinct α-synuclein strains are formed in vivo remains unknown. Here, we examined whether unique strains of self-propagating α-synuclein aggregates can arise within a consistent molecular environment. Unexpectedly, we observed conformational heterogeneity between individual preparations of α-synuclein pre-formed fibrils (PFFs) generated by polymerizing recombinant wild-type or A53T-mutant human α-synuclein under identical conditions. Moreover, we found that α-synuclein aggregates formed spontaneously in the brains of a transgenic synucleinopathy mouse model were conformationally diverse, leading to the identification of three distinct disease subtypes. Propagation of putative PFF- and brain-derived α-synuclein strains in mice initiated several distinct synucleinopathies, characterized by differences in disease onset times, cerebral α-synuclein deposition patterns, and the conformational attributes of α-synuclein aggregates. The conformational diversity of α-synuclein aggregates across PFF preparations and between the brains of individual transgenic mice demonstrates that α-synuclein can spontaneously form multiple self-propagating strains within an identical environment both in vitro and in vivo . This suggests that stochastic misfolding into distinct aggregate structures drives the emergence of α-synuclein strains and implies that the intrinsic variability of common synucleinopathy research tools must be considered when designing and interpreting experiments.
Récupéré en direct depuis OpenAlex et désinversé. Les résumés ne sont pas conservés dans cette base de données : les index inversés représentent 8,6 Go des 9,3 Go de texte de la base, et le serveur dispose de 13 Go libres.
Comment cette classification a été obtenuedéplier
Prédiction machine sur la base complète
Imitation des enseignantsNi prévalence calibrée, ni vérité terrain. Validation humaine à venir. Le volet Gemma est une étiquette directe du modèle pour chaque travail de la base, lue sur la notice réduite au titre. Le volet Codex est un classifieur appris des 10 348 étiquettes directes de Codex et calibré sur les taux pondérés de l'échantillon; les champs sans appui suffisant ne portent aucun appel Codex. Le mode candidate est l'union des deux volets; le consensus est leur intersection. Ces sorties portent le statut machine_predicted_unvalidated et ne sont pas des étiquettes humaines.
Scores du classifieur distillé par catégorie (deux têtes)
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,000 | 0,000 |
| Bibliométrie | 0,000 | 0,000 |
| Études des sciences et des technologies | 0,000 | 0,000 |
| Communication savante | 0,000 | 0,000 |
| Science ouverte | 0,000 | 0,000 |
| Intégrité de la recherche | 0,000 | 0,001 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,000 | 0,000 |
Scores machine (provisoires)
Les deux têtes enseignantes du modèle étudiant, lues sur ce travail. Un score ordonne la base pour la relecture; il n'affirme jamais une catégorie, et le statut de validation accompagne chaque rangée tel quel.
Scores de référence d'un modèle non mature (critères de maturité non atteints, 7 itérations). Un score ordonne; il n'affirme jamais une catégorie.
score_only:v0-immature-baseline · tel quel depuis la passe de notation : score_only signifie que le nombre peut ordonner les travaux, et qu'aucune étiquette de catégorie n'en découleClassification
machine, non validéePrédiction automatique; un appel candidat d’une seule source (Gemma direct ou Codex distillé), pas un consensus.
Le détail, modèle par modèle et score par score, se trouve en fin de page sous « Comment cette classification a été obtenue ».