Exposure–response relationship of fedratinib in patients with intermediate‐2 or high‐risk myelofibrosis
Notice bibliographique
Résumé
Abstract Aims Fedratinib is a potent, oral, Janus kinase inhibitor for the treatment of myelofibrosis (MF). This report describes exposure–response (E–R) analyses of fedratinib based on pooled data from phase 2/3 studies in patients with intermediate‐2 or high‐risk MF, with or without prior ruxolitinib exposure. Methods Pharmacokinetic (PK) exposures were derived from the population PK analysis. Efficacy endpoints included spleen volume reduction ≥35% (SVR35) and total symptom score reduction ≥50% (TSS response). Safety endpoints included grade ≥3 anaemia or thrombocytopenia, any‐grade nausea/vomiting and diarrhoea. The E–R models were developed using logistic regression analyses. Results Fedratinib exposure was positively associated with SVR35 (odds ratio [OR], 38.2; 95% confidence interval [CI], 12.4–118; P < 0.001) and TSS response (OR, 20.8; 95% CI, 6.27–69.2; P < 0.001), after adjusting for covariates. Baseline spleen volume was inversely associated with SVR35 (P = 0.029). Prior ruxolitinib exposure was not associated with SVR35 (P = 0.090) or TSS response (P = 0.326). Although numerically higher incidence of adverse events was observed in patients with higher fedratinib exposure, there was no statistically significant association between fedratinib exposure and any safety related endpoints. Prior ruxolitinib exposure was associated with experiencing grade ≥3 thrombocytopenia (P = 0.004). Lower baseline haemoglobin level (<10 g/dL) and platelet count (<100 × 109/L) were associated with experiencing grade ≥3 anaemia (P < 0.001) and thrombocytopenia (P < 0.001), respectively. Antiemetic prophylaxis was associated with lower rates of nausea/vomiting (P < 0.001). Conclusions Fedratinib exposure was positively associated with spleen volume reduction and TSS responses, without having significant impact on safety. Fedratinib 400 mg once daily is an appropriate dose for patients with MF regardless of ruxolitinib exposure.
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Comment cette classification a été obtenuedéplier
Prédiction machine sur la base complète
Imitation des enseignantsNi prévalence calibrée, ni vérité terrain. Validation humaine à venir. Le volet Gemma est une étiquette directe du modèle pour chaque travail de la base, lue sur la notice réduite au titre. Le volet Codex est un classifieur appris des 10 348 étiquettes directes de Codex et calibré sur les taux pondérés de l'échantillon; les champs sans appui suffisant ne portent aucun appel Codex. Le mode candidate est l'union des deux volets; le consensus est leur intersection. Ces sorties portent le statut machine_predicted_unvalidated et ne sont pas des étiquettes humaines.
Scores du classifieur distillé par catégorie (deux têtes)
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,006 | 0,006 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,001 | 0,002 |
| Bibliométrie | 0,000 | 0,001 |
| Études des sciences et des technologies | 0,000 | 0,000 |
| Communication savante | 0,001 | 0,001 |
| Science ouverte | 0,000 | 0,000 |
| Intégrité de la recherche | 0,000 | 0,001 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,001 | 0,000 |
Scores machine (provisoires)
Les deux têtes enseignantes du modèle étudiant, lues sur ce travail. Un score ordonne la base pour la relecture; il n'affirme jamais une catégorie, et le statut de validation accompagne chaque rangée tel quel.
Scores de référence d'un modèle non mature (critères de maturité non atteints, 7 itérations). Un score ordonne; il n'affirme jamais une catégorie.
score_only:v0-immature-baseline · tel quel depuis la passe de notation : score_only signifie que le nombre peut ordonner les travaux, et qu'aucune étiquette de catégorie n'en découleClassification
machine, non validéePrédiction automatique; un appel candidat d’une seule source (Gemma direct ou Codex distillé), pas un consensus.
Le détail, modèle par modèle et score par score, se trouve en fin de page sous « Comment cette classification a été obtenue ».