Evaluating the role of liquid biopsy to detect pathogenic DNA Damage Repair (DDR) gene alterations in metastatic prostate cancer
Notice bibliographique
Résumé
Abstract Background Metastatic prostate cancers frequently harbor pathogenic aberrations in DNA damage repair (DDR) genes, that confer sensitivity to PARP inhibitors (PARPi). Therefore, accurate identification of all eligible patients is needed. The development of circulating tumor DNA (ctDNA) testing alternative is promising as genomic testing of archived tissue leads to up to 30-40% failure rate in prostate cancer. Methods This was a bi-institutional retrospective cohort study of patients with metastatic prostate cancer treated at the Jewish General Hospital or the McGill University Health Center, Montreal Canada, between 2021-23. Molecular data and treatment information was abstracted from a chart review. Chi-square, Fisher’s exact test, and Mann-Whitney tests were used to assess differences between groups. Results We identified 484 metastatic prostate cancer patients. Somatic and germline testing for DDR was performed in 55.4% (n=268) and 20% (n=97) patients, respectively. Somatic testing was performed on tissue (n=192, 71.6%) or ctDNA from liquid biopsies (n=18, 6.7%) or both (n=58, 21.7%). Pathogenic somatic DDR alterations were detected in 48 patients (17.9%). BRCA2 was the most frequent (n=17) followed by ATM (n=11), then CHEK2 (n=5). Amongst patients with germline testing 13/97 (13.4%) had pathogenic alterations predicting to lead to deficient DDR, mostly BRCA2 (n=9) and 3 had detectable BRCA2 in tissue. Dual testing modality (tissue+ctDNA) significantly enhanced the detection rate of DDR alterations 19/58 (32.7%) vs 29/210 (13.8%) for single testing modality (tissue or ctDNA) P=0.008. The rate of inconclusive results was significantly lower in dual testing modality 0/58 (0%) vs 25/210 in single testing modality (11.9%), P=0.003. Amongst the 14 patients who had discordant results between liquid and tissue tests, DDR abnormalities were more frequently identified in ctDNA (n=11) vs. tissue (n=3). Patients who had DDR deficiency detected only in ctDNA, had older tissue samples (median 5.6 years) compared to those who had deficient DDR detected only in tissue (median 0.2 years; P=0.14). Conclusion These data highlight a potential role in implementing liquid biopsy - especially in patients who only have older archival tissue available or failed tissue testing - to improve the detection rate of deficient DDR. Our ongoing prospective study will further validate whether the addition of liquid biopsy can identify more patients who are eligible to receive precision therapies.by increasing the rate of detection of DDR deficiency compared to routine tissue testing alone.
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Comment cette classification a été obtenuedéplier
Prédiction machine sur la base complète
Imitation des enseignantsNi prévalence calibrée, ni vérité terrain. Validation humaine à venir. Le volet Gemma est une étiquette directe du modèle pour chaque travail de la base, lue sur la notice réduite au titre. Le volet Codex est un classifieur appris des 10 348 étiquettes directes de Codex et calibré sur les taux pondérés de l'échantillon; les champs sans appui suffisant ne portent aucun appel Codex. Le mode candidate est l'union des deux volets; le consensus est leur intersection. Ces sorties portent le statut machine_predicted_unvalidated et ne sont pas des étiquettes humaines.
Scores du classifieur distillé par catégorie (deux têtes)
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,002 | 0,005 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,000 | 0,000 |
| Bibliométrie | 0,001 | 0,001 |
| Études des sciences et des technologies | 0,000 | 0,000 |
| Communication savante | 0,001 | 0,001 |
| Science ouverte | 0,000 | 0,000 |
| Intégrité de la recherche | 0,000 | 0,000 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,002 | 0,000 |
Scores machine (provisoires)
Les deux têtes enseignantes du modèle étudiant, lues sur ce travail. Un score ordonne la base pour la relecture; il n'affirme jamais une catégorie, et le statut de validation accompagne chaque rangée tel quel.
Scores de référence d'un modèle non mature (critères de maturité non atteints, 7 itérations). Un score ordonne; il n'affirme jamais une catégorie.
score_only:v0-immature-baseline · tel quel depuis la passe de notation : score_only signifie que le nombre peut ordonner les travaux, et qu'aucune étiquette de catégorie n'en découleClassification
machine, non validéePrédiction automatique; un appel candidat d’une seule source (Gemma direct ou Codex distillé), pas un consensus.
Le détail, modèle par modèle et score par score, se trouve en fin de page sous « Comment cette classification a été obtenue ».