Loss of DOT1L disrupts neuronal transcription and leads to a neurodevelopmental disorder
Notice bibliographique
Résumé
Individuals with monoallelic gain-of-function variants in the histone lysine methyltransferase DOT1L display global developmental delay and varying congenital anomalies. However, the impact of monoallelic loss of DOT1L remains unclear. Here, we sought to define the effects of partial DOT1L loss by applying bulk and single-nucleus RNA-sequencing, ChIP-sequencing, imaging, multielectrode array recordings and behavioural analysis of zebrafish and multiple mouse models. We present a cohort of 16 individuals (12 females, 4 males) with neurodevelopmental disorders and monoallelic DOT1L variants, including a frameshift deletion, an in-frame deletion, a nonsense, and missense variants clustered in the catalytic domain. We demonstrate that specific variants cause loss of methyltransferase activity. In primary cortical neurons, Dot1l knockdown disrupts transcription of synaptic genes, neuron branching, expression of a synaptic protein and neuronal activity. Further in the cortex of heterozygous Dot1l mice, Dot1l loss causes sex-specific transcriptional responses and H3K79me2 depletion, including within downregulated genes. Lastly, using both zebrafish and mouse models, we found behavioural disruptions that include developmental deficits and sex-specific social behavioural changes. Overall, we define how DOT1L loss leads to neurological dysfunction by demonstrating that partial Dot1l loss impacts neuronal transcription, neuron morphology and behaviour across multiple models and systems.
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Comment cette classification a été obtenuedéplier
Prédiction machine sur la base complète
Imitation des enseignantsNi prévalence calibrée, ni vérité terrain. Validation humaine à venir. Le volet Gemma est une étiquette directe du modèle pour chaque travail de la base, lue sur la notice réduite au titre. Le volet Codex est un classifieur appris des 10 348 étiquettes directes de Codex et calibré sur les taux pondérés de l'échantillon; les champs sans appui suffisant ne portent aucun appel Codex. Le mode candidate est l'union des deux volets; le consensus est leur intersection. Ces sorties portent le statut machine_predicted_unvalidated et ne sont pas des étiquettes humaines.
Scores du classifieur distillé par catégorie (deux têtes)
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,000 | 0,000 |
| Bibliométrie | 0,000 | 0,000 |
| Études des sciences et des technologies | 0,000 | 0,000 |
| Communication savante | 0,000 | 0,000 |
| Science ouverte | 0,000 | 0,000 |
| Intégrité de la recherche | 0,000 | 0,000 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,002 | 0,000 |
Scores machine (provisoires)
Les deux têtes enseignantes du modèle étudiant, lues sur ce travail. Un score ordonne la base pour la relecture; il n'affirme jamais une catégorie, et le statut de validation accompagne chaque rangée tel quel.
Scores de référence d'un modèle non mature (critères de maturité non atteints, 7 itérations). Un score ordonne; il n'affirme jamais une catégorie.
score_only:v0-immature-baseline · tel quel depuis la passe de notation : score_only signifie que le nombre peut ordonner les travaux, et qu'aucune étiquette de catégorie n'en découleClassification
machine, non validéePrédiction automatique; un appel candidat d’une seule source (Gemma direct ou Codex distillé), pas un consensus.
Le détail, modèle par modèle et score par score, se trouve en fin de page sous « Comment cette classification a été obtenue ».