ATF4 activates a transcriptional program that chronically suppresses mTOR activity promoting neurodegeneration in Parkinson’s disease models
Notice bibliographique
Résumé
Summary The Integrated Stress Response (ISR) is a cell signaling pathway that enables cells to adapt to diverse cellular stresses. Conversely, during chronic/unmitigated cellular stress the ISR becomes maladaptive and has been implicated in a range of neurodegenerative conditions including Parkinson’s Disease (PD). However, the mechanisms by which maladaptive ISR/ATF4 signaling contributes to neurodegeneration have not been elucidated. In this study we establish a critical mechanism by which chronic ISR activation becomes maladaptive and promotes neurodegeneration in neurotoxin and α- synucleinopathy models of PD in vitro and in vivo . Specifically, we demonstrate that chronic activation of ATF4, the central transcription factor of the ISR, promotes neurodegeneration by regulating the transcriptional induction of SESN2, DDIT4 and Trib3 that co-operate to suppress both mTORC1 and mTORC2 activity. Furthermore, we demonstrate that ATF4-mediated suppression of mTORC1/2 activity promotes dopaminergic neuronal death in PD models by facilitating the activation of the pro- apoptotic BCL-2 family protein PUMA. Taken together, we have discovered a novel maladaptive ISR/ATF4 signaling pathway leading to chronic suppression of mTORC1/2 activity resulting in PUMA-mediated neuronal death that may have therapeutic implications in a range of neurodegenerative conditions that exhibit chronic ISR activation. Abstract Figure
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Comment cette classification a été obtenuedéplier
Prédiction machine sur la base complète
Imitation des enseignantsNi prévalence calibrée, ni vérité terrain. Validation humaine à venir. Le volet Gemma est une étiquette directe du modèle pour chaque travail de la base, lue sur la notice réduite au titre. Le volet Codex est un classifieur appris des 10 348 étiquettes directes de Codex et calibré sur les taux pondérés de l'échantillon; les champs sans appui suffisant ne portent aucun appel Codex. Le mode candidate est l'union des deux volets; le consensus est leur intersection. Ces sorties portent le statut machine_predicted_unvalidated et ne sont pas des étiquettes humaines.
Scores du classifieur distillé par catégorie (deux têtes)
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,000 | 0,000 |
| Bibliométrie | 0,000 | 0,000 |
| Études des sciences et des technologies | 0,000 | 0,000 |
| Communication savante | 0,000 | 0,000 |
| Science ouverte | 0,000 | 0,000 |
| Intégrité de la recherche | 0,000 | 0,001 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,005 | 0,001 |
Scores machine (provisoires)
Les deux têtes enseignantes du modèle étudiant, lues sur ce travail. Un score ordonne la base pour la relecture; il n'affirme jamais une catégorie, et le statut de validation accompagne chaque rangée tel quel.
Scores de référence d'un modèle non mature (critères de maturité non atteints, 7 itérations). Un score ordonne; il n'affirme jamais une catégorie.
score_only:v0-immature-baseline · tel quel depuis la passe de notation : score_only signifie que le nombre peut ordonner les travaux, et qu'aucune étiquette de catégorie n'en découleClassification
machine, non validéePrédiction automatique; un appel candidat d’une seule source (Gemma direct ou Codex distillé), pas un consensus.
Le détail, modèle par modèle et score par score, se trouve en fin de page sous « Comment cette classification a été obtenue ».