Abstract 1469 Biochemical screening of phytochemicals and identification of a potential inhibitor of SARS-CoV-2 Mpro and investigating its thermodynamic impact on the structural stability
Notice bibliographique
Résumé
Due to the rise of antibiotic resistance in bacterial pathogens, there remains a large unmet need for novel therapeutic antibiotics to treat infections.Novel molecules with diverse structures that target different cellular machinery are of high importance as the majority of clinical antibiotics rely on inhibiting the same targets and make use of similar chemical scaffolds, which are susceptible to resistance.Promising research has shown that the bacterial ClpP protease, involved in protein homeostasis, is a viable target for antibiotic drug development.A previous chemical screen from our group has identified novel scaffolds that dysregulate the protease and were termed Activators of Self-Compartmentalized Proteases (ACPs) due to their ability to cause the nonspecific degradation of essential cellular housekeeping proteins, ultimately resulting in cell death.Co-crystal structure data of compound-ClpP complexes suggested that ACPs adopt two configurations in the binding site.A new class of ACP compounds has been developed that leverages a phosphine oxide moiety connecting the two aryl groups to adopt both configurations in the binding pocket.Using this strategy, novel derivatives were synthesized in the initial medicinal chemistry panel, expanding the chemical space of the analogs.The analogs were then screened for activity against ClpP, and hits were prioritized in subsequent biological assays.Lastly, activity results and co-crystal structures validate the structure-based approach to drug discovery as efficacy was improved and the binding conformation
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Comment cette classification a été obtenuedéplier
Prédiction distillée sur la base complète
Imitation des enseignantsNi prévalence calibrée, ni vérité terrain. Validation humaine à venir. Apprise à partir de 10 348 étiquettes directes de Codex et de 10 348 étiquettes directes de Gemma. Le mode candidate est l'union des têtes enseignantes seuillées; le consensus est leur intersection. Ces sorties portent le statut machine_predicted_unvalidated et ne sont ni des étiquettes humaines ni des étiquettes directes de modèles de pointe.
Scores Codex et Gemma par catégorie
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,001 | 0,001 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,000 | 0,000 |
| Bibliométrie | 0,000 | 0,000 |
| Études des sciences et des technologies | 0,000 | 0,001 |
| Communication savante | 0,000 | 0,000 |
| Science ouverte | 0,000 | 0,000 |
| Intégrité de la recherche | 0,000 | 0,001 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,000 | 0,000 |
Scores machine (provisoires)
Les deux têtes enseignantes du modèle étudiant, lues sur ce travail. Un score ordonne la base pour la relecture; il n'affirme jamais une catégorie, et le statut de validation accompagne chaque rangée tel quel.
Scores de référence d'un modèle non mature (critères de maturité non atteints, 7 itérations). Un score ordonne; il n'affirme jamais une catégorie.
score_only:v0-immature-baseline · tel quel depuis la passe de notation : score_only signifie que le nombre peut ordonner les travaux, et qu'aucune étiquette de catégorie n'en découleClassification
machine, non validéePrédiction automatique; un appel candidat d’une seule tête enseignante, pas un consensus.
Le détail, modèle par modèle et score par score, se trouve en fin de page sous « Comment cette classification a été obtenue ».