Abstract 1469 Biochemical screening of phytochemicals and identification of a potential inhibitor of SARS-CoV-2 Mpro and investigating its thermodynamic impact on the structural stability
Notice bibliographique
Résumé
Structure-based drug design, Phosphine oxideDue to the rise of antibiotic resistance in bacterial pathogens, there remains a large unmet need for novel therapeutic antibiotics to treat infections.Novel molecules with diverse structures that target different cellular machinery are of high importance as the majority of clinical antibiotics rely on inhibiting the same targets and make use of similar chemical scaffolds, which are susceptible to resistance.Promising research has shown that the bacterial ClpP protease, involved in protein homeostasis, is a viable target for antibiotic drug development.A previous chemical screen from our group has identified novel scaffolds that dysregulate the protease and were termed Activators of Self-Compartmentalized Proteases (ACPs) due to their ability to cause the nonspecific degradation of essential cellular housekeeping proteins, ultimately resulting in cell death.Co-crystal structure data of compound-ClpP complexes suggested that ACPs adopt two configurations in the binding site.A new class of ACP compounds has been developed that leverages a phosphine oxide moiety connecting the two aryl groups to adopt both configurations in the binding pocket.Using this strategy, novel derivatives were synthesized in the initial medicinal chemistry panel, expanding the chemical space of the analogs.The analogs were then screened for activity against ClpP, and hits were prioritized in subsequent biological assays.Lastly, activity results and co-crystal structures validate the structure-based approach to drug discovery as efficacy was improved and the binding conformation was correctly adopted.
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Comment cette classification a été obtenuedéplier
Prédiction machine sur la base complète
Imitation des enseignantsNi prévalence calibrée, ni vérité terrain. Validation humaine à venir. Le volet Gemma est une étiquette directe du modèle pour chaque travail de la base, lue sur la notice réduite au titre. Le volet Codex est un classifieur appris des 10 348 étiquettes directes de Codex et calibré sur les taux pondérés de l'échantillon; les champs sans appui suffisant ne portent aucun appel Codex. Le mode candidate est l'union des deux volets; le consensus est leur intersection. Ces sorties portent le statut machine_predicted_unvalidated et ne sont pas des étiquettes humaines.
Scores du classifieur distillé par catégorie (deux têtes)
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,000 | 0,000 |
| Bibliométrie | 0,000 | 0,000 |
| Études des sciences et des technologies | 0,000 | 0,000 |
| Communication savante | 0,000 | 0,000 |
| Science ouverte | 0,000 | 0,000 |
| Intégrité de la recherche | 0,000 | 0,000 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,006 | 0,001 |
Scores machine (provisoires)
Les deux têtes enseignantes du modèle étudiant, lues sur ce travail. Un score ordonne la base pour la relecture; il n'affirme jamais une catégorie, et le statut de validation accompagne chaque rangée tel quel.
Scores de référence d'un modèle non mature (critères de maturité non atteints, 7 itérations). Un score ordonne; il n'affirme jamais une catégorie.
score_only:v0-immature-baseline · tel quel depuis la passe de notation : score_only signifie que le nombre peut ordonner les travaux, et qu'aucune étiquette de catégorie n'en découleClassification
machine, non validéePrédiction automatique; un appel candidat d’une seule source (Gemma direct ou Codex distillé), pas un consensus.
Le détail, modèle par modèle et score par score, se trouve en fin de page sous « Comment cette classification a été obtenue ».