1611-P: The Impact of PKC-δ and p38a MAPK on FFA-Induced Hepatic Lipid Metabolic Dysfunction
Notice bibliographique
Résumé
Introduction and Objective: Excess plasma free fatty acids (FFAs) seen in obesity have been implicated in insulin resistance and metabolic dysfunction-associated steatotic liver disease (MASLD). While previous studies have demonstrated increased PKC-δ activity in FFA-induced insulin resistance and the downstream activation of p38α in FFA-treated hepatocytes, its precise role and mechanisms in mediating FFA-driven hepatic lipid metabolic dysregulation remain unexamined in vivo. Methods: 12-14 wk old wild-type (WT), hepatocyte-specific PKC-δ knockout (PKC-δKO) and p38αMAPK knockout (p38αKO) mice (n≥5 per group) were intravenously infused with either a vehicle or a 2:1 mixture of oleate and palmitate for 48h. After 5h fasting, liver tissue was collected for Oil-Red O staining, western blot and qPCR analyses or 1000mg/kg P407 was administered intraperitoneally to block triglyceride (TG) clearance and thus assess TG secretion. Liver tissue was also collected from WT and p38αKO mice with adenoviral overexpression of PKC-δ. Results: PKC-δKO and p38αKO mice were protected from FFA-induced hepatosteatosis (p<0.05) and increased TG secretion (p<0.05). Additionally, contrary to expectations, we found that hepatocyte-specific p38αKO mice were not protected from PKC-δ induced hepatosteatosis. Under elevated plasma FFA conditions, p38αKO mice showed significantly increased mRNA levels of beta-oxidation genes Acox1, Aco1, Cpt1, Pparα and PKC-δKO mice demonstrated elevated mRNA of Pdk4, also a beta-oxidation gene (p<0.05). Conclusion: PKC-δ and p38α induce hepatic fat accumulation and TG secretion in association with suppression of beta-oxidation gene expression. However, PKC-δ does not induce hepatic fat accumulation via p38α. Therefore, inhibitors targeting both PKC-δ and p38α may prove beneficial in addressing MASLD and the metabolic consequences of increased FFA levels. Disclosure Y.D. Joseph: None. J. Li: Employee; Merck & Co., Inc, ALX Oncology. F. Vlavcheski: None. E. Tsiani: None. C. Cummins: None. A. Giacca: None. Funding Canadian Institutes of Health Research (503010); Ontario Graduate Scholarship; BBDC-Novo Nordisk Studentship
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Comment cette classification a été obtenuedéplier
Prédiction machine sur la base complète
Imitation des enseignantsNi prévalence calibrée, ni vérité terrain. Validation humaine à venir. Le volet Gemma est une étiquette directe du modèle pour chaque travail de la base, lue sur la notice réduite au titre. Le volet Codex est un classifieur appris des 10 348 étiquettes directes de Codex et calibré sur les taux pondérés de l'échantillon; les champs sans appui suffisant ne portent aucun appel Codex. Le mode candidate est l'union des deux volets; le consensus est leur intersection. Ces sorties portent le statut machine_predicted_unvalidated et ne sont pas des étiquettes humaines.
Scores du classifieur distillé par catégorie (deux têtes)
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,001 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,000 | 0,000 |
| Bibliométrie | 0,000 | 0,000 |
| Études des sciences et des technologies | 0,000 | 0,000 |
| Communication savante | 0,000 | 0,000 |
| Science ouverte | 0,000 | 0,000 |
| Intégrité de la recherche | 0,000 | 0,001 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,010 | 0,002 |
Scores machine (provisoires)
Les deux têtes enseignantes du modèle étudiant, lues sur ce travail. Un score ordonne la base pour la relecture; il n'affirme jamais une catégorie, et le statut de validation accompagne chaque rangée tel quel.
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score_only:v0-immature-baseline · tel quel depuis la passe de notation : score_only signifie que le nombre peut ordonner les travaux, et qu'aucune étiquette de catégorie n'en découleClassification
machine, non validéePrédiction automatique; un appel candidat d’une seule source (Gemma direct ou Codex distillé), pas un consensus.
Le détail, modèle par modèle et score par score, se trouve en fin de page sous « Comment cette classification a été obtenue ».