Glioportal: a comprehensive transcriptomic resource unveiling ligand-mediated mesenchymal transition in glioblastoma
Notice bibliographique
Résumé
BACKGROUND: Multi-omics profiling of glioblastoma (GBM) has unraveled two aspects fundamental to its aggressiveness and lethality that is molecular heterogeneity inherent to the tumor and cellular plasticity modulated by the microenvironment. Yet, empirical validation to identify causal factors for these complex mechanisms is rather scarce. Here, we report our endeavor in establishing Glioportal, a GBM tumor biobank with derivative preclinical models and molecular information that we leverage for basic and translational research on precision therapies. METHODS: Bulk transcriptome and single-cell-based deconvolution analyses highlighted key features of distinct GBM subtypes and ligand-receptor pairs predicted to regulate malignant cell state plasticity. Synthetic genetic tracing tool and target genes/proteins expression analyses validated ligands-induced mesenchymal transition. This was further corroborated with phenotypic invasion/migration assays and cell-based assays using inhibitors, functional antibodies, and gene silencing approaches. A proof-of-concept animal experiment was conducted using orthotopic xenograft carrying gene knockdown. Clinical relevance was assessed through immunohistochemical assay. RESULTS: Our transcriptomic analysis highlights the integral roles of STAT3 and NF-κB pathways in maintaining intrinsic mesenchymal identity and enabling myeloid-induced plasticity towards mesenchymal phenotype. One critical ligand, TNF, confers mesenchymal adaptation and cellular invasiveness that is mitigated by TNFRSF1A, but not TNFRSF1B, loss of function. TNFRSF1A silencing significantly improves survival in vivo. CONCLUSION: Glioportal makes a valuable resource for identifying therapeutic vulnerabilities in molecularly stratified GBM. Here, we underscore GBM dependency on myeloid-derived ligands to acquire mesenchymal traits that have clinical implications in therapeutic response and recurrence. Such reliance warrants treatment strategies targeting ligand-receptor pairs to mitigate interactions with the tumor ecosystem.
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Comment cette classification a été obtenuedéplier
Prédiction machine sur la base complète
Imitation des enseignantsNi prévalence calibrée, ni vérité terrain. Validation humaine à venir. Le volet Gemma est une étiquette directe du modèle pour chaque travail de la base, lue sur la notice réduite au titre. Le volet Codex est un classifieur appris des 10 348 étiquettes directes de Codex et calibré sur les taux pondérés de l'échantillon; les champs sans appui suffisant ne portent aucun appel Codex. Le mode candidate est l'union des deux volets; le consensus est leur intersection. Ces sorties portent le statut machine_predicted_unvalidated et ne sont pas des étiquettes humaines.
Scores du classifieur distillé par catégorie (deux têtes)
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,001 | 0,001 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,001 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,001 | 0,001 |
| Bibliométrie | 0,002 | 0,002 |
| Études des sciences et des technologies | 0,001 | 0,000 |
| Communication savante | 0,001 | 0,001 |
| Science ouverte | 0,001 | 0,001 |
| Intégrité de la recherche | 0,001 | 0,001 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,002 | 0,002 |
Scores machine (provisoires)
Les deux têtes enseignantes du modèle étudiant, lues sur ce travail. Un score ordonne la base pour la relecture; il n'affirme jamais une catégorie, et le statut de validation accompagne chaque rangée tel quel.
Scores de référence d'un modèle non mature (critères de maturité non atteints, 7 itérations). Un score ordonne; il n'affirme jamais une catégorie.
score_only:v0-immature-baseline · tel quel depuis la passe de notation : score_only signifie que le nombre peut ordonner les travaux, et qu'aucune étiquette de catégorie n'en découleClassification
machine, non validéePrédiction automatique; un appel candidat d’une seule source (Gemma direct ou Codex distillé), pas un consensus.
Le détail, modèle par modèle et score par score, se trouve en fin de page sous « Comment cette classification a été obtenue ».