Identification of HIF1A as a therapeutic target during SARS-CoV-2–associated lung injury
Notice bibliographique
Résumé
Hypoxia-inducible factors (HIFs) promote lung protection and pathogen eradication during acute lung injury. We, therefore, tested the theory that pharmacologic stabilization of HIFs dampens lung injury during SARS-CoV-2 pneumonia. Initial studies in murine SARS-CoV-2 models showed improved outcomes after treatment with the FDA-approved HIF stabilizer vadadustat. Subsequent studies in genetic models implicated alveolus-expressed Hif1a in mediating lung protection. Therefore, we performed a randomized, double-blinded, multicenter phase II trial in patients admitted for SARS-CoV-2 infection and concomitant hypoxia (SpO2 ≤ 94%). Patients (n = 448) were randomized to oral vadadustat (900 mg/day) or placebo for up to 14 days. Safety events were similar between the 2 groups. Vadadustat treatment induced surrogate HIF target genes. The primary outcome of severe lung injury requiring high oxygen support on day 14 occurred in 43 patients in the vadadustat group and 53 patients in the placebo group (estimated probability, 13.3% vs. 16.9%). Among patients with baseline fraction of inspired oxygen of 80% or higher (n = 106), the estimated probability of the primary outcome was 12.1% (vadadustat) versus 79.1% (placebo), indicating an even greater benefit in patients with more severe baseline hypoxia. HIF1A is a likely therapeutic target during SARS-CoV-2-associated lung injury. Robust clinical trials of HIF stabilizers during pathogen-associated lung injury are warranted.
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Comment cette classification a été obtenuedéplier
Prédiction machine sur la base complète
Imitation des enseignantsNi prévalence calibrée, ni vérité terrain. Validation humaine à venir. Le volet Gemma est une étiquette directe du modèle pour chaque travail de la base, lue sur la notice réduite au titre. Le volet Codex est un classifieur appris des 10 348 étiquettes directes de Codex et calibré sur les taux pondérés de l'échantillon; les champs sans appui suffisant ne portent aucun appel Codex. Le mode candidate est l'union des deux volets; le consensus est leur intersection. Ces sorties portent le statut machine_predicted_unvalidated et ne sont pas des étiquettes humaines.
Scores du classifieur distillé par catégorie (deux têtes)
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,001 | 0,001 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,001 | 0,000 |
| Bibliométrie | 0,000 | 0,000 |
| Études des sciences et des technologies | 0,000 | 0,000 |
| Communication savante | 0,000 | 0,000 |
| Science ouverte | 0,000 | 0,000 |
| Intégrité de la recherche | 0,000 | 0,001 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,001 | 0,000 |
Scores machine (provisoires)
Les deux têtes enseignantes du modèle étudiant, lues sur ce travail. Un score ordonne la base pour la relecture; il n'affirme jamais une catégorie, et le statut de validation accompagne chaque rangée tel quel.
Scores de référence d'un modèle non mature (critères de maturité non atteints, 7 itérations). Un score ordonne; il n'affirme jamais une catégorie.
score_only:v0-immature-baseline · tel quel depuis la passe de notation : score_only signifie que le nombre peut ordonner les travaux, et qu'aucune étiquette de catégorie n'en découleClassification
machine, non validéePrédiction automatique; un appel candidat d’une seule source (Gemma direct ou Codex distillé), pas un consensus.
Le détail, modèle par modèle et score par score, se trouve en fin de page sous « Comment cette classification a été obtenue ».