Uncovering a bias in estimated treatment effects on PIRA in multiple sclerosis clinical trials
Notice bibliographique
Résumé
BACKGROUND: Interest in progression independent of relapse activity (PIRA) as an endpoint in multiple sclerosis (MS) clinical trials is surging. However, established definitions of PIRA may produce biased treatment effect estimates in the presence of a treatment-induced relapse reduction. METHODS: We applied different definitions of PIRA to pooled data from the OPERA I/II clinical trials (clinicaltrials.gov identifiers: NCT01247324, NCT01412333). Treatment effects on PIRA according to different methods were quantified by hazard ratios (HRs) and risk ratios (RRs). Next, we evaluated the bias in each definition using synthetic Expanded Disability Status Scale (EDSS) data simulating a control and an experimental arm with varying treatment effects on relapses and on PIRA. We quantified the bias by comparing the estimated effect on PIRA with the known true effect. FINDINGS: The pooled OPERA I/II population included 1656 participants. Estimated treatment effects on PIRA varied from a non-significant HR of 0.83 (CI = 0.66-1.04) to an HR of 0.73 (CI = 0.59-0.90) depending on the definition used. Follow-up analyses on simulated data (n = 800 per arm) revealed an underestimation of the true treatment effect on PIRA when using established definitions, with increasing bias as treatment effect on relapses increased. Defining PIRA as complementary to relapse-associated worsening (RAW) provided a less biased and operationally simple alternative. INTERPRETATION: For clinical trials with PIRA as an endpoint, we suggest a "complementary" definition of PIRA, relying on accurate exclusion of RAW promoted by appropriate visit timing. FUNDING: Italian Ministry of University and Research.
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Comment cette classification a été obtenuedéplier
Prédiction distillée sur la base complète
Imitation des enseignantsNi prévalence calibrée, ni vérité terrain. Validation humaine à venir. Apprise à partir de 10 348 étiquettes directes de Codex et de 10 348 étiquettes directes de Gemma. Le mode candidate est l'union des têtes enseignantes seuillées; le consensus est leur intersection. Ces sorties portent le statut machine_predicted_unvalidated et ne sont ni des étiquettes humaines ni des étiquettes directes de modèles de pointe.
Scores Codex et Gemma par catégorie
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,005 | 0,033 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,002 | 0,000 |
| Bibliométrie | 0,001 | 0,002 |
| Études des sciences et des technologies | 0,000 | 0,000 |
| Communication savante | 0,000 | 0,000 |
| Science ouverte | 0,000 | 0,000 |
| Intégrité de la recherche | 0,000 | 0,000 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,000 | 0,000 |
Scores machine (provisoires)
Les deux têtes enseignantes du modèle étudiant, lues sur ce travail. Un score ordonne la base pour la relecture; il n'affirme jamais une catégorie, et le statut de validation accompagne chaque rangée tel quel.
Scores de référence d'un modèle non mature (critères de maturité non atteints, 7 itérations). Un score ordonne; il n'affirme jamais une catégorie.
score_only:v0-immature-baseline · tel quel depuis la passe de notation : score_only signifie que le nombre peut ordonner les travaux, et qu'aucune étiquette de catégorie n'en découleClassification
machine, non validéePrédiction automatique; un appel candidat d’une seule tête enseignante, pas un consensus.
Le détail, modèle par modèle et score par score, se trouve en fin de page sous « Comment cette classification a été obtenue ».