From aging to Alzheimer’s disease: concordant brain DNA methylation changes in late life
Notice bibliographique
Résumé
BACKGROUND: Aging is the strongest risk factor for Alzheimer's disease (AD), but the molecular connections between aging and AD remain unclear. DNA methylation (DNAm) is implicated in both processes. METHODS: We conducted a meta-analysis of DNAm in prefrontal cortex from two independent postmortem cohorts: the Religious Orders Study and Memory and Aging Project (ROSMAP) and Brains for Dementia Research (BDR). Age-associated CpG sites were identified using cohort-specific linear models adjusted for neuronal proportion, sex, and batch, followed by meta-analysis. We computed epigenetic age acceleration in brain samples as delta-age (DNAmAge - chronological age), and compared clinically diagnosed AD with cognitively unimpaired participants. Functional analyses included genomic feature enrichment, pathway analysis, brain-blood DNAm correlation, and colocalization with genome-wide association study (GWAS) loci. Prognostic relevance of age-associated CpGs was tested in the Alzheimer's Disease Neuroimaging Initiative (ADNI) dataset using Cox proportional hazards models for disease progression. RESULTS: We identified 3264 CpG sites associated with aging; most were hypermethylated and enriched in promoters and CpG islands, and involved genes related to immune regulation and metabolism. Comparison with AD neuropathology-associated methylation showed substantial overlap, with nearly all shared CpGs and regions showing concordant directional changes. Cortical epigenetic age acceleration was higher in ROSMAP participants with clinical AD than in cognitively unimpaired individuals after covariates adjustment, and this association persisted when the cortical clock was restricted to the aging-associated CpGs identified here, suggesting that acceleration in AD is attributable to age-related CpGs. Several CpGs showed significant brain-blood methylation correlations or were linked to AD GWAS risk loci through colocalization analyses. In ADNI, among 33 candidate CpGs selected for concordant aging- and AD-associated changes in cortex and significant brain-blood methylation correlations, baseline methylation at one CpG (cg10752406 in AZU1 promoter) was associated with progression at a 5% false discovery rate after covariate adjustment. CONCLUSIONS: Aging-associated DNAm changes in prefrontal cortex overlap with AD neuropathology-related changes and are involved in accelerated epigenetic aging in clinical AD. Our study provides valuable insights into the epigenetic landscape of aging and its implications for AD.
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Comment cette classification a été obtenuedéplier
Prédiction machine sur la base complète
Imitation des enseignantsNi prévalence calibrée, ni vérité terrain. Validation humaine à venir. Le volet Gemma est une étiquette directe du modèle pour chaque travail de la base, lue sur la notice réduite au titre. Le volet Codex est un classifieur appris des 10 348 étiquettes directes de Codex et calibré sur les taux pondérés de l'échantillon; les champs sans appui suffisant ne portent aucun appel Codex. Le mode candidate est l'union des deux volets; le consensus est leur intersection. Ces sorties portent le statut machine_predicted_unvalidated et ne sont pas des étiquettes humaines.
Scores du classifieur distillé par catégorie (deux têtes)
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,002 | 0,004 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,001 | 0,003 |
| Bibliométrie | 0,001 | 0,001 |
| Études des sciences et des technologies | 0,000 | 0,000 |
| Communication savante | 0,001 | 0,000 |
| Science ouverte | 0,000 | 0,001 |
| Intégrité de la recherche | 0,000 | 0,000 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,001 | 0,000 |
Scores machine (provisoires)
Les deux têtes enseignantes du modèle étudiant, lues sur ce travail. Un score ordonne la base pour la relecture; il n'affirme jamais une catégorie, et le statut de validation accompagne chaque rangée tel quel.
Scores de référence d'un modèle non mature (critères de maturité non atteints, 7 itérations). Un score ordonne; il n'affirme jamais une catégorie.
score_only:v0-immature-baseline · tel quel depuis la passe de notation : score_only signifie que le nombre peut ordonner les travaux, et qu'aucune étiquette de catégorie n'en découleClassification
machine, non validéePrédiction automatique; un appel candidat d’une seule source (Gemma direct ou Codex distillé), pas un consensus.
Le détail, modèle par modèle et score par score, se trouve en fin de page sous « Comment cette classification a été obtenue ».