Degron peptide targeting Ataxin-2 mitigates neurodegeneration and neuroinflammation Progression in a TDP-43 Mouse Model of ALS
Notice bibliographique
Résumé
Amyotrophic lateral sclerosis (ALS) is a fatal neurodegenerative disease marked by progressive degeneration of upper and lower motor neurons, accompanied by neuroinflammation and TDP-43 proteinopathy, leading to muscle atrophy and paralysis. Ataxin-2 has been identified as a key modulator of TDP-43 toxicity, and its reduction has been shown to alleviate neurodegeneration and improve survival in ALS models, making it a promising therapeutic target for modifying disease progression. In this study, we developed lipid-modified degron peptides targeting Ataxin-2 for proteasomal degradation. We performed high-density peptide screening followed by 3D structure modeling to identify the optimal Ataxin-2 binding sequence. In vitro experiments demonstrated that degron peptides induce dose- and time-dependent degradation of Ataxin-2 in primary cultured neurons. To enhance peptide stability and tissue penetration, we employed lipidation strategies incorporating C20 and C16 fatty acid modifications, which significantly improved degron peptide efficacy in vivo. In TAR4/4 ALS mice, lipid-modified Ataxin-2-targeting degron peptides ameliorated motor neuron loss, improved motor function, and prolonged survival. Interestingly, despite these therapeutic benefits, TDP-43 aggregation was not significantly reduced, suggesting that Ataxin-2 depletion exerts effects through mechanisms beyond direct TDP-43 modulation. However, our findings showed a significant reduction in neuroinflammation in TAR4/4 ALS mice following peptide treatment. These results not only establish lipid-modified degron peptides as a viable therapeutic strategy for ALS but also provide a broader framework for targeting disease-relevant proteins implicated in neurodegeneration. This study paves the way for developing precision-targeted therapeutics with enhanced stability, bioavailability, and efficacy for ALS and other neurodegenerative diseases.
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Comment cette classification a été obtenuedéplier
Prédiction machine sur la base complète
Imitation des enseignantsNi prévalence calibrée, ni vérité terrain. Validation humaine à venir. Le volet Gemma est une étiquette directe du modèle pour chaque travail de la base, lue sur la notice réduite au titre. Le volet Codex est un classifieur appris des 10 348 étiquettes directes de Codex et calibré sur les taux pondérés de l'échantillon; les champs sans appui suffisant ne portent aucun appel Codex. Le mode candidate est l'union des deux volets; le consensus est leur intersection. Ces sorties portent le statut machine_predicted_unvalidated et ne sont pas des étiquettes humaines.
Scores du classifieur distillé par catégorie (deux têtes)
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,001 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,001 | 0,000 |
| Bibliométrie | 0,000 | 0,000 |
| Études des sciences et des technologies | 0,000 | 0,000 |
| Communication savante | 0,000 | 0,000 |
| Science ouverte | 0,000 | 0,000 |
| Intégrité de la recherche | 0,001 | 0,001 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,001 | 0,000 |
Scores machine (provisoires)
Les deux têtes enseignantes du modèle étudiant, lues sur ce travail. Un score ordonne la base pour la relecture; il n'affirme jamais une catégorie, et le statut de validation accompagne chaque rangée tel quel.
Scores de référence d'un modèle non mature (critères de maturité non atteints, 7 itérations). Un score ordonne; il n'affirme jamais une catégorie.
score_only:v0-immature-baseline · tel quel depuis la passe de notation : score_only signifie que le nombre peut ordonner les travaux, et qu'aucune étiquette de catégorie n'en découleClassification
machine, non validéePrédiction automatique; un appel candidat d’une seule source (Gemma direct ou Codex distillé), pas un consensus.
Le détail, modèle par modèle et score par score, se trouve en fin de page sous « Comment cette classification a été obtenue ».