How short is too short for amyloid fibrils?: Molecular dynamics of oligomers of infectious prion core structures
Notice bibliographique
Résumé
In many proteinopathies, the relative conformations of amyloid fibrils versus smaller oligomers remain unclear. Most tissue-derived isolates of infectious prion protein (PrP) prions are predominantly fibrillar. A few studies have asserted that prion amyloid fibrils efficiently disassemble into dimeric to tetrameric "elemental bricks" under certain detergent or chaotropic conditions, but our companion paper provides strong evidence to the contrary. Given our difficulties in isolating detectable amounts of small oligomeric (2-4-mer) prions, we performed molecular dynamics simulations to test the abilities of small fragments (dimers to 25-mers) of cryo-EM-based infectious prion fibril core structures to retain their conformational integrity. We show that dimers of the aRML prion structure lost most of their original secondary and tertiary structure within <<1 μs, while trimers maintained some intermolecular β-sheets. Further increases in fragment size helped preserve major structural motifs and the integrity of the templating surfaces responsible for self-propagation. In simulations of octamers and/or 25-mers, even at elevated temperatures, no fragmentation was observed for aRML, 22L, or 263K prion strains, although the terminal chains were substantially destabilized. Together, our results provide evidence that oligomeric fragments of prion fibril cores as small as tetramers retain substantial structural integrity. Our findings suggest that, as exemplified by PrP fibrils, short cores as small as tetramers may be stable enough to account for bioactive oligomeric species detected in brain extracts from patients with amyloidoses. However, the lack of observed spontaneous core fragmentation suggests that prion oligomers might be rare in vivo and/or produced by non-autonomous physiological cleavage processes.
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Comment cette classification a été obtenuedéplier
Prédiction machine sur la base complète
Imitation des enseignantsNi prévalence calibrée, ni vérité terrain. Validation humaine à venir. Le volet Gemma est une étiquette directe du modèle pour chaque travail de la base, lue sur la notice réduite au titre. Le volet Codex est un classifieur appris des 10 348 étiquettes directes de Codex et calibré sur les taux pondérés de l'échantillon; les champs sans appui suffisant ne portent aucun appel Codex. Le mode candidate est l'union des deux volets; le consensus est leur intersection. Ces sorties portent le statut machine_predicted_unvalidated et ne sont pas des étiquettes humaines.
Scores du classifieur distillé par catégorie (deux têtes)
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,000 | 0,001 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,000 | 0,000 |
| Bibliométrie | 0,000 | 0,000 |
| Études des sciences et des technologies | 0,001 | 0,001 |
| Communication savante | 0,001 | 0,001 |
| Science ouverte | 0,000 | 0,000 |
| Intégrité de la recherche | 0,001 | 0,001 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,001 | 0,000 |
Scores machine (provisoires)
Les deux têtes enseignantes du modèle étudiant, lues sur ce travail. Un score ordonne la base pour la relecture; il n'affirme jamais une catégorie, et le statut de validation accompagne chaque rangée tel quel.
Scores de référence d'un modèle non mature (critères de maturité non atteints, 7 itérations). Un score ordonne; il n'affirme jamais une catégorie.
score_only:v0-immature-baseline · tel quel depuis la passe de notation : score_only signifie que le nombre peut ordonner les travaux, et qu'aucune étiquette de catégorie n'en découleClassification
machine, non validéePrédiction automatique; un appel candidat d’une seule source (Gemma direct ou Codex distillé), pas un consensus.
Le détail, modèle par modèle et score par score, se trouve en fin de page sous « Comment cette classification a été obtenue ».