Genetic Diversity and Expanded Phenotypes in Dystonia: Insights From Large‐Scale Exome Sequencing
Notice bibliographique
Résumé
OBJECTIVE: Dystonia is one of the most prevalent movement disorders, characterized by significant clinical and etiological heterogeneity. Despite considerable heritability (~25%), the etiology in most patients remains elusive. Moreover, understanding correlations between clinical manifestations and genetic variants has become increasingly complex. METHODS: Exome sequencing was conducted on 1924 genetically unsolved, mainly late-onset isolated dystonia patients, recruited primarily from two dystonia registries (DysTract and the Dystonia Coalition). Rare variants in genes previously linked to dystonia (n = 406) were examined, confirmed via Sanger sequencing, and analyzed for segregation when possible. RESULTS: We identified 137 distinct likely pathogenic/pathogenic variants (according to ACMG criteria) across 51 genes in 163/1924 patients, including 153/1895 index patients (diagnostic yield 8.1%). The strongest predictors of a genetic diagnosis were generalized dystonia (28.6% yield) and age at onset (20.4% yield in patients with onset < 30 years). Notably, 56.2% of these variants were novel, with recurrent variants in EIF2AK2, VPS16, KCNMA1, and SLC2A1. Additionally, 321 index patients (16.9%) harbored variants of uncertain significance in 102 genes. The most frequently implicated genes included VPS16, THAP1, GCH1, SGCE, GNAL, and KMT2B. Presumably pathogenic variants in less well-established dystonia genes were also found, including KCNMA1, KIF1A, and ZMYND11. At least six variants (in ADCY5, GNB1, IR2BPL, KCNN2, KMT2B, and VPS16) occurred de novo, supporting pathogenicity. INTERPRETATION: This study provides valuable insights into the genetic landscape of dystonia, underscores the utility of exome sequencing for diagnosis, substantiates several candidate genes, and expands the phenotypic spectrum of some genes to include prominent, sometimes isolated dystonia.
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Comment cette classification a été obtenuedéplier
Prédiction machine sur la base complète
Imitation des enseignantsNi prévalence calibrée, ni vérité terrain. Validation humaine à venir. Le volet Gemma est une étiquette directe du modèle pour chaque travail de la base, lue sur la notice réduite au titre. Le volet Codex est un classifieur appris des 10 348 étiquettes directes de Codex et calibré sur les taux pondérés de l'échantillon; les champs sans appui suffisant ne portent aucun appel Codex. Le mode candidate est l'union des deux volets; le consensus est leur intersection. Ces sorties portent le statut machine_predicted_unvalidated et ne sont pas des étiquettes humaines.
Scores du classifieur distillé par catégorie (deux têtes)
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,001 | 0,001 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,000 | 0,000 |
| Bibliométrie | 0,001 | 0,001 |
| Études des sciences et des technologies | 0,000 | 0,000 |
| Communication savante | 0,001 | 0,000 |
| Science ouverte | 0,000 | 0,001 |
| Intégrité de la recherche | 0,000 | 0,000 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,002 | 0,000 |
Scores machine (provisoires)
Les deux têtes enseignantes du modèle étudiant, lues sur ce travail. Un score ordonne la base pour la relecture; il n'affirme jamais une catégorie, et le statut de validation accompagne chaque rangée tel quel.
Scores de référence d'un modèle non mature (critères de maturité non atteints, 7 itérations). Un score ordonne; il n'affirme jamais une catégorie.
score_only:v0-immature-baseline · tel quel depuis la passe de notation : score_only signifie que le nombre peut ordonner les travaux, et qu'aucune étiquette de catégorie n'en découleClassification
machine, non validéePrédiction automatique; un appel candidat d’une seule source (Gemma direct ou Codex distillé), pas un consensus.
Le détail, modèle par modèle et score par score, se trouve en fin de page sous « Comment cette classification a été obtenue ».