Imprecision in tuberculosis infection outcomes; implications for non-inferiority vaccine trials
Notice bibliographique
Résumé
Abstract Introduction Randomised trials comparing new vaccines against tuberculosis for use in neonates and infants, for whom Bacille Calmette-Guérin (BCG) vaccination is established practice, are using tuberculosis infection as the primary endpoint in a non-inferiority design. Markers of tuberculosis infection have imperfect sensitivity and specificity. Flaws in the non-inferiority trial design typically bias towards the null, which may result in falsely declaring non-inferiority. Methods We conducted a statistical simulation study to assess the impact of imperfect markers of tuberculosis infection on the interpretation of tuberculosis vaccine trials testing a non-inferiority hypothesis of an infection primary outcome in a two-arm randomized comparison. Data were generated in three 2-year cumulative risk of tuberculosis infection scenarios (2%, 5%, and 8%). The specificity of tests of tuberculosis infection was assumed to range from 100% to 85%, while the sensitivity was assumed to range from 100% to 64%. Log-binomial regression was used to estimate the relative risk of tuberculosis infection. Results With 100% sensitivity and specificity, type-I and type-II error were both approximately equal to the expected values (2.5% and 80%, respectively) in all three cumulative tuberculosis risk scenarios. With modest deviations from perfect sensitivity and specificity (95% for both), the risk of falsely declaring non-inferiority was 96.8%, 53.2%, and 27.8% in the 2%, 5%, and 8% cumulative tuberculosis risk infection scenarios, respectively. Discussion Tuberculosis vaccine non-inferiority trials using an infection primary outcome must be designed and interpreted accounting for the specificity of the tools used to measure infection, otherwise they risk declaring non-inferiority by default. Key messages We conducted a statistical simulation study to assess the impact of imperfect sensitivity and specificity, in the primary outcome definition of tuberculosis infection, in vaccine trials testing a non-inferiority hypothesis. With only modest departures from perfect specificity in tuberculosis infection markers, the risk of falsely declaring non-inferiority is substantial. Vaccine trials testing a non-inferiority hypothesis with an infection primary outcome must account for the imprecision in the tools used to define the outcome, otherwise vaccines may be falsely declared non-inferior.
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Comment cette classification a été obtenuedéplier
Prédiction machine sur la base complète
Imitation des enseignantsNi prévalence calibrée, ni vérité terrain. Validation humaine à venir. Le volet Gemma est une étiquette directe du modèle pour chaque travail de la base, lue sur la notice réduite au titre. Le volet Codex est un classifieur appris des 10 348 étiquettes directes de Codex et calibré sur les taux pondérés de l'échantillon; les champs sans appui suffisant ne portent aucun appel Codex. Le mode candidate est l'union des deux volets; le consensus est leur intersection. Ces sorties portent le statut machine_predicted_unvalidated et ne sont pas des étiquettes humaines.
Scores du classifieur distillé par catégorie (deux têtes)
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,632 | 0,884 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,002 | 0,002 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,006 | 0,010 |
| Bibliométrie | 0,004 | 0,005 |
| Études des sciences et des technologies | 0,001 | 0,014 |
| Communication savante | 0,010 | 0,008 |
| Science ouverte | 0,006 | 0,004 |
| Intégrité de la recherche | 0,010 | 0,012 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,006 | 0,001 |
Scores machine (provisoires)
Les deux têtes enseignantes du modèle étudiant, lues sur ce travail. Un score ordonne la base pour la relecture; il n'affirme jamais une catégorie, et le statut de validation accompagne chaque rangée tel quel.
Scores de référence d'un modèle non mature (critères de maturité non atteints, 7 itérations). Un score ordonne; il n'affirme jamais une catégorie.
score_only:v0-immature-baseline · tel quel depuis la passe de notation : score_only signifie que le nombre peut ordonner les travaux, et qu'aucune étiquette de catégorie n'en découleClassification
machine, non validéePrédiction automatique; l’étiquette directe de Gemma et le classifieur distillé Codex s’accordent sur ce qui est montré ici.
Le détail, modèle par modèle et score par score, se trouve en fin de page sous « Comment cette classification a été obtenue ».