Somatic <i>IRF4</i> mutations and thymic tropism in primary mediastinal large B-cell lymphoma
Notice bibliographique
Résumé
ABSTRACT: Disease-defining signatures in lymphomas, driven by intricate molecular mechanisms, have advanced molecular taxonomies, refined classification, and may guide clinical management; however, the role of these signatures in driving disease hallmarks, including subtype-specific organotropism, remains largely unexplored. Primary mediastinal large B-cell lymphoma (PMBCL) is an exemplary lymphoma characterized by disease manifestations in the thymic niche, unique genetic alterations, and immune escape. Here, we identified interferon regulatory factor 4 (IRF4)-C99R mutations uniquely occurring in PMBCL through mutational meta-analysis of large-scale data sets. By integrating multiomics approaches with genome editing in PMBCL cells, we revealed that IRF4-C99R contributes to a differentiation block phenotype. Specifically, we showed that IRF4-C99R reduces its binding to the interferon-stimulated response element (ISRE) motif within PRDM1, encoding a key transcriptional regulator of B-cell differentiation, resulting in decreased PRDM1 expression. Additionally, IRF4-C99R suppresses Traf2 and Nck-interacting kinase, a key interferon gamma (IFN-γ) pathway regulator, by impairing ISRE motif binding, thereby reducing IFN-γ signaling and increasing thymus and activation-regulated chemokine (TARC) expression, which drives TARC-mediated chemotaxis of T regulatory cells. We also revealed that IRF4-C99R upregulates ephrin type-B receptor 1 (EPHB1) through noncanonical activating protein 1-IRF composite motif binding and showed that overexpression of EPHB1 in an immunocompetent syngeneic lymphoma model influenced organotropism to favor thymic localization, without affecting overall tumor burden. IRF4-C99R mutation-induced phenotypes were validated in primary PMBCL tissues using single-nuclei RNA sequencing, confirming that the molecular mechanisms observed in vitro align with the pathophysiology of PMBCL in patients. Together, these findings demonstrate how a single genetic mutation orchestrates the coordinated regulation of hallmark traits including thymus-specific tropism in PMBCL.
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Comment cette classification a été obtenuedéplier
Prédiction machine sur la base complète
Imitation des enseignantsNi prévalence calibrée, ni vérité terrain. Validation humaine à venir. Le volet Gemma est une étiquette directe du modèle pour chaque travail de la base, lue sur la notice réduite au titre. Le volet Codex est un classifieur appris des 10 348 étiquettes directes de Codex et calibré sur les taux pondérés de l'échantillon; les champs sans appui suffisant ne portent aucun appel Codex. Le mode candidate est l'union des deux volets; le consensus est leur intersection. Ces sorties portent le statut machine_predicted_unvalidated et ne sont pas des étiquettes humaines.
Scores du classifieur distillé par catégorie (deux têtes)
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,000 | 0,000 |
| Bibliométrie | 0,000 | 0,000 |
| Études des sciences et des technologies | 0,000 | 0,000 |
| Communication savante | 0,000 | 0,000 |
| Science ouverte | 0,000 | 0,000 |
| Intégrité de la recherche | 0,000 | 0,000 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,002 | 0,000 |
Scores machine (provisoires)
Les deux têtes enseignantes du modèle étudiant, lues sur ce travail. Un score ordonne la base pour la relecture; il n'affirme jamais une catégorie, et le statut de validation accompagne chaque rangée tel quel.
Scores de référence d'un modèle non mature (critères de maturité non atteints, 7 itérations). Un score ordonne; il n'affirme jamais une catégorie.
score_only:v0-immature-baseline · tel quel depuis la passe de notation : score_only signifie que le nombre peut ordonner les travaux, et qu'aucune étiquette de catégorie n'en découleClassification
machine, non validéePrédiction automatique; un appel candidat d’une seule source (Gemma direct ou Codex distillé), pas un consensus.
Le détail, modèle par modèle et score par score, se trouve en fin de page sous « Comment cette classification a été obtenue ».