Methylome profiling of SetDB1 deficient ESCs reveals diverse epigenetic cross-talk during pluripotency
Notice bibliographique
Résumé
Abstract SetDB1 is best known as a chromatin modifier catalyzing H3K9me3. However, recent studies show that SetDB1 can promote H3K27me3-deposition and CTCF-binding, and potentially recruit de novo DNA methyltransferases. Given the tight connection with these processes, we hypothesized that DNA methylation (DNAme) may integrate these combined features of SetDB1. Thereto, we conducted time-course whole-genome bisulfite sequencing following Setdb1 knockout (KO) in mouse embryonic stem cells (ESCs). In serum-cultured ESCs, nearly half of SetDB1 binding sites are DNA methylated, coinciding with H3K9me3, mainly silencing retrotransposons and imprinting control regions. Both H3K9me3 and DNAme are lost upon Setdb1 KO, but while TET2 rapidly removes DNAme at many of these sites, some retrotransposons are shielded from TET2 and lose DNAme slowly via passive dilution. SetDB1-mediated regulation via H3K27me3, CTCF, SMAD3, and histone acetylation are uncoupled from the DNAme-H3K9me3 axis. Hypomethylated naïve ESCs show massive reactivation of retrotransposons upon Setdb1 KO, providing functional evidence that DNAme adds a protective layer against such activity. Altogether, our findings reveal how DNAme coordinates the multifaceted regulatory roles of SetDB1. Highlights In serum ESCs, SetDB1-dependent deposition of H3K9me3 and DNAme are tightly coupled, primarily silencing repeats and imprinted control regions; Loss of SetDB1 causes demethylation of a large range of repeat types, the pace of which is dependent on TET pre-loading; The regulatory modes of SetDB1 mediated by H3K27me3, CTCF, TGF-β signalling and histone acetylation are uncoupled from the SetDB1 DNAme-H3K9me3 axis and/or from each other; Loss of SetDB1-dependent DNAme in hypomethylated 2i ESCs reveals that DNAme serves as a buffering layer to repress SetDB1-mediated H3K9me3 targets.
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Comment cette classification a été obtenuedéplier
Prédiction machine sur la base complète
Imitation des enseignantsNi prévalence calibrée, ni vérité terrain. Validation humaine à venir. Le volet Gemma est une étiquette directe du modèle pour chaque travail de la base, lue sur la notice réduite au titre. Le volet Codex est un classifieur appris des 10 348 étiquettes directes de Codex et calibré sur les taux pondérés de l'échantillon; les champs sans appui suffisant ne portent aucun appel Codex. Le mode candidate est l'union des deux volets; le consensus est leur intersection. Ces sorties portent le statut machine_predicted_unvalidated et ne sont pas des étiquettes humaines.
Scores du classifieur distillé par catégorie (deux têtes)
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,000 | 0,000 |
| Bibliométrie | 0,000 | 0,000 |
| Études des sciences et des technologies | 0,000 | 0,000 |
| Communication savante | 0,000 | 0,000 |
| Science ouverte | 0,000 | 0,000 |
| Intégrité de la recherche | 0,000 | 0,000 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,001 | 0,000 |
Scores machine (provisoires)
Les deux têtes enseignantes du modèle étudiant, lues sur ce travail. Un score ordonne la base pour la relecture; il n'affirme jamais une catégorie, et le statut de validation accompagne chaque rangée tel quel.
Scores de référence d'un modèle non mature (critères de maturité non atteints, 7 itérations). Un score ordonne; il n'affirme jamais une catégorie.
score_only:v0-immature-baseline · tel quel depuis la passe de notation : score_only signifie que le nombre peut ordonner les travaux, et qu'aucune étiquette de catégorie n'en découleClassification
machine, non validéePrédiction automatique; un appel candidat d’une seule source (Gemma direct ou Codex distillé), pas un consensus.
Le détail, modèle par modèle et score par score, se trouve en fin de page sous « Comment cette classification a été obtenue ».