Neuraminidase 1 secondary deficiency contributes to CNS pathology in neurological mucopolysaccharidoses via brain protein hypersialylation
Notice bibliographique
Résumé
Mucopolysaccharidoses (MPS) are lysosomal storage diseases caused by defects in catabolism of glycosaminoglycans. MPS I, II, III, and VII, which are associated with lysosomal accumulation of heparan sulphate (HS), manifest with neurological deterioration and currently lack effective treatments. We report that neuraminidase 1 (NEU1) activity is drastically reduced in brain tissues of patients with neurological MPS and mouse models but not in neurological lysosomal disorders without HS storage. Accumulated HS disrupts the lysosomal multienzyme complex of NEU1 with cathepsin A, β-galactosidase (GLB1), and glucosamine-6-sulfate sulfatase (GALNS), leading to NEU1 deficiency and partial GLB1 and GALNS deficiencies in cortical tissues and induced pluripotent stem cell-derived (iPSC-derived) cortical neurons of patients with neurological MPS. Increased sialylation of N-linked glycans in brains of patients with MPS and mice implicated insufficient processing of sialylated glycans, except for polysialic acid. Correction of NEU1 activity in MPS IIIC mice by lentiviral (LV) gene transfer ameliorated previously identified hallmarks of the disease, including memory impairment, behavioral traits, and reduced levels of excitatory synapse markers VGLUT1 and PSD95. Overexpression of NEU1 also restored levels of VGLUT1/PSD95-positive puncta in cortical iPSC-derived MPS IIIA neurons. Our results demonstrate that HS-induced secondary NEU1 deficiency and aberrant sialylation of brain glycoproteins constitute what we believe is a novel pathological pathway in the neurological MPS spectrum crucially contributing to CNS pathology.
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Comment cette classification a été obtenuedéplier
Prédiction machine sur la base complète
Imitation des enseignantsNi prévalence calibrée, ni vérité terrain. Validation humaine à venir. Le volet Gemma est une étiquette directe du modèle pour chaque travail de la base, lue sur la notice réduite au titre. Le volet Codex est un classifieur appris des 10 348 étiquettes directes de Codex et calibré sur les taux pondérés de l'échantillon; les champs sans appui suffisant ne portent aucun appel Codex. Le mode candidate est l'union des deux volets; le consensus est leur intersection. Ces sorties portent le statut machine_predicted_unvalidated et ne sont pas des étiquettes humaines.
Scores du classifieur distillé par catégorie (deux têtes)
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,001 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,000 | 0,000 |
| Bibliométrie | 0,001 | 0,000 |
| Études des sciences et des technologies | 0,000 | 0,000 |
| Communication savante | 0,000 | 0,000 |
| Science ouverte | 0,000 | 0,000 |
| Intégrité de la recherche | 0,000 | 0,001 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,002 | 0,001 |
Scores machine (provisoires)
Les deux têtes enseignantes du modèle étudiant, lues sur ce travail. Un score ordonne la base pour la relecture; il n'affirme jamais une catégorie, et le statut de validation accompagne chaque rangée tel quel.
Scores de référence d'un modèle non mature (critères de maturité non atteints, 7 itérations). Un score ordonne; il n'affirme jamais une catégorie.
score_only:v0-immature-baseline · tel quel depuis la passe de notation : score_only signifie que le nombre peut ordonner les travaux, et qu'aucune étiquette de catégorie n'en découleClassification
machine, non validéePrédiction automatique; un appel candidat d’une seule source (Gemma direct ou Codex distillé), pas un consensus.
Le détail, modèle par modèle et score par score, se trouve en fin de page sous « Comment cette classification a été obtenue ».