CACHE Challenge #2: Targeting the RNA Site of the SARS-CoV-2 Helicase Nsp13
Notice bibliographique
Résumé
Abstract A critical assessment of computational hit-finding experiments (CACHE) challenge was conducted to predict ligands for the SARS-CoV-2 Nsp13 helicase RNA binding site, a highly conserved COVID-19 target. Twenty-three participating teams comprised of computational chemists and data scientists used protein structure and data from fragment-screening paired with advanced computational and machine learning methods to each predict up to 100 inhibitory ligands. Across all teams, 1957 compounds were predicted and were subsequently procured from commercial catalogs for biophysical assays. Of these compounds, 0.7% were confirmed to bind to Nsp13 in a surface plasmon resonance assay. The six best-performing computational workflows used fragment growing, active learning, or conventional virtual screening with and without complementary deep-learning scoring functions. Follow-up functional assays resulted in identification of two compound scaffolds that bound Nsp13 with a K d below 10 μM and inhibited in vitro helicase activity. Overall, CACHE #2 participants were successful in identifying hit compound scaffolds targeting Nsp13, a central component of the coronavirus replication-transcription complex. Computational design strategies recurrently successful across the first two CACHE challenges include linking or growing docked or crystallized fragments and docking small and diverse libraries to train ultrafast machine-learning models. The CACHE #2 competition reveals how crowd-sourcing ligand prediction efforts using a distinct array of approaches followed with critical biophysical assays can result in novel lead compounds to advance drug discovery efforts.
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Comment cette classification a été obtenuedéplier
Prédiction distillée sur la base complète
Imitation des enseignantsNi prévalence calibrée, ni vérité terrain. Validation humaine à venir. Apprise à partir de 10 348 étiquettes directes de Codex et de 10 348 étiquettes directes de Gemma. Le mode candidate est l'union des têtes enseignantes seuillées; le consensus est leur intersection. Ces sorties portent le statut machine_predicted_unvalidated et ne sont ni des étiquettes humaines ni des étiquettes directes de modèles de pointe.
Scores Codex et Gemma par catégorie
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,001 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,000 | 0,000 |
| Bibliométrie | 0,000 | 0,000 |
| Études des sciences et des technologies | 0,000 | 0,000 |
| Communication savante | 0,000 | 0,001 |
| Science ouverte | 0,000 | 0,000 |
| Intégrité de la recherche | 0,000 | 0,000 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,000 | 0,000 |
Scores machine (provisoires)
Les deux têtes enseignantes du modèle étudiant, lues sur ce travail. Un score ordonne la base pour la relecture; il n'affirme jamais une catégorie, et le statut de validation accompagne chaque rangée tel quel.
Scores de référence d'un modèle non mature (critères de maturité non atteints, 7 itérations). Un score ordonne; il n'affirme jamais une catégorie.
score_only:v0-immature-baseline · tel quel depuis la passe de notation : score_only signifie que le nombre peut ordonner les travaux, et qu'aucune étiquette de catégorie n'en découleClassification
machine, non validéePrédiction automatique; un appel candidat d’une seule tête enseignante, pas un consensus.
Le détail, modèle par modèle et score par score, se trouve en fin de page sous « Comment cette classification a été obtenue ».