Metabolic and genomic adaptations of <i>Salmonella</i> Typhimurium grown on itaconate
Notice bibliographique
Résumé
Abstract Salmonella enterica ser. Typhimurium (STm) is an enteric pathogen that causes almost 100 million cases of salmonellosis a year. A hallmark of STm is their ability to survive and replicate in the macrophages that phagocytose them. Inside the Salmonella -containing vesicles (SCV) STm is exposed to nutrient limitation and antimicrobial molecules, including itaconate, a dicarboxylate produced at millimolar concentrations by activated macrophages. STm has an itaconate degradation pathway that allows it to detoxify itaconate and convert it into pyruvate and acetyl-CoA. In the SCV, STm undergoes extensive metabolic reprogramming in response to the nutrient limitation and high stress environment, and strict catabolite control is employed at various stages of infection, depending on carbon source availability. The extent to which itaconate is used as a carbon source by STm is not currently well understood. Here, we explore the ability of STm to grow in media containing itaconate as the sole carbon source, identify the genes of the itaconate response operon necessary for itaconate degradation, and confirm their importance during infection of macrophages. Growth on itaconate was substantially slower than in carbon-rich or acetate media, with multiple subcultures allowing for increased growth rates. Genomic analysis suggests that mutations in the RpoS-stress response and increased expression of the DctA transporter improve growth on itaconate. Using metabolomics, it was revealed that growth on itaconate resulted in substantially reduced levels of gluconeogenesis compared to growth on acetate and increased glutathione disulfide levels, indicating a high level of oxidative stress. Overall, our results point towards the STm itaconate degradation pathway having a more important role in detoxifying itaconate, rather than using it as a carbon source inside the macrophage. Additionally, this study establishes media conditions that would enable the high throughput discovery of potential inhibitors of itaconate degradation.
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Comment cette classification a été obtenuedéplier
Prédiction machine sur la base complète
Imitation des enseignantsNi prévalence calibrée, ni vérité terrain. Validation humaine à venir. Le volet Gemma est une étiquette directe du modèle pour chaque travail de la base, lue sur la notice réduite au titre. Le volet Codex est un classifieur appris des 10 348 étiquettes directes de Codex et calibré sur les taux pondérés de l'échantillon; les champs sans appui suffisant ne portent aucun appel Codex. Le mode candidate est l'union des deux volets; le consensus est leur intersection. Ces sorties portent le statut machine_predicted_unvalidated et ne sont pas des étiquettes humaines.
Scores du classifieur distillé par catégorie (deux têtes)
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,001 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,000 | 0,001 |
| Bibliométrie | 0,000 | 0,000 |
| Études des sciences et des technologies | 0,000 | 0,000 |
| Communication savante | 0,001 | 0,000 |
| Science ouverte | 0,000 | 0,000 |
| Intégrité de la recherche | 0,000 | 0,001 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,001 | 0,000 |
Scores machine (provisoires)
Les deux têtes enseignantes du modèle étudiant, lues sur ce travail. Un score ordonne la base pour la relecture; il n'affirme jamais une catégorie, et le statut de validation accompagne chaque rangée tel quel.
Scores de référence d'un modèle non mature (critères de maturité non atteints, 7 itérations). Un score ordonne; il n'affirme jamais une catégorie.
score_only:v0-immature-baseline · tel quel depuis la passe de notation : score_only signifie que le nombre peut ordonner les travaux, et qu'aucune étiquette de catégorie n'en découleClassification
machine, non validéePrédiction automatique; un appel candidat d’une seule source (Gemma direct ou Codex distillé), pas un consensus.
Le détail, modèle par modèle et score par score, se trouve en fin de page sous « Comment cette classification a été obtenue ».