<i>De novo</i> variants of <i>NALCN</i> differentially impact both the phenotypic spectrum of patients and the biophysical properties of the NALCN current
Notice bibliographique
Résumé
Abstract The Na + leak channel NALCN regulates the resting membrane potential and consequently cell excitability of several cell types, including neurons. Studies of animal models demonstrated that NALCN is involved in fundamental physiological functions such as respiratory rhythm, circadian rhythm, sleep, locomotor behavior and pain perception. Pathogenic variants of NALCN have been associated with ultra-rare developmental disorders characterized by a wide range of symptoms with variable severity. We and others previously showed that pathogenic variants of NALCN can be categorized in 2 groups. The first group corresponds to inherited biallelic loss-of-function variants with patients suffering from the IHPRF1 syndrome (OMIM #615419). The second one corresponds to de novo gain-of-function variants that cause the CLIFAHDD syndrome (OMIM #616266). In this study, we provide a standardized phenotypic description of a large group of 35 individuals with de novo pathogenic variants of NALCN . In addition, we performed functional studies of several of these variants using the patch clamp technique in a recombinant system. We highlight a large heterogeneity in terms of both expressed symptoms and their severity. By contrast with previous reports only showing a pure gain-of-function effect of de novo pathogenic variants, we found that de novo variants of NALCN differentially impact the biophysical properties of the NALCN current and likely influence cell excitability. To conclude, de novo variants of NALCN differentially impact the biophysical properties of the NALCN current. We hypothesize that this may at least partly explain the phenotypic diversity observed in patients.
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Comment cette classification a été obtenuedéplier
Prédiction distillée sur la base complète
Imitation des enseignantsNi prévalence calibrée, ni vérité terrain. Validation humaine à venir. Apprise à partir de 10 348 étiquettes directes de Codex et de 10 348 étiquettes directes de Gemma. Le mode candidate est l'union des têtes enseignantes seuillées; le consensus est leur intersection. Ces sorties portent le statut machine_predicted_unvalidated et ne sont ni des étiquettes humaines ni des étiquettes directes de modèles de pointe.
Scores Codex et Gemma par catégorie
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,000 | 0,000 |
| Bibliométrie | 0,000 | 0,000 |
| Études des sciences et des technologies | 0,000 | 0,000 |
| Communication savante | 0,000 | 0,000 |
| Science ouverte | 0,000 | 0,000 |
| Intégrité de la recherche | 0,000 | 0,000 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,000 | 0,000 |
Scores machine (provisoires)
Les deux têtes enseignantes du modèle étudiant, lues sur ce travail. Un score ordonne la base pour la relecture; il n'affirme jamais une catégorie, et le statut de validation accompagne chaque rangée tel quel.
Scores de référence d'un modèle non mature (critères de maturité non atteints, 7 itérations). Un score ordonne; il n'affirme jamais une catégorie.
score_only:v0-immature-baseline · tel quel depuis la passe de notation : score_only signifie que le nombre peut ordonner les travaux, et qu'aucune étiquette de catégorie n'en découleClassification
machine, non validéePrédiction automatique; un appel candidat d’une seule tête enseignante, pas un consensus.
Le détail, modèle par modèle et score par score, se trouve en fin de page sous « Comment cette classification a été obtenue ».