Genetic variants disrupting activity-dependent CELF2 shuttling cause neuronal hyperexcitability, learning deficits, and seizures
Notice bibliographique
Résumé
Abstract De novo heterozygous variants in the CELF2 gene have recently been associated with a rare neurodevelopmental disorder. However, the mechanisms linking specific variants to distinct clinical phenotypes remain poorly understood. Here, we report a new cohort of 14 individuals with de novo CELF2 variants, providing evidence that variants causing CELF2 cytoplasmic mislocalization, but not its loss-of-function, are associated with seizures. Using proband induced pluripotent stem cell-derived neurons and transgenic mouse models, we show that CELF2 undergoes activity-dependent nucleocytoplasmic shuttling in excitatory neurons, and its cytoplasmic retention causes neuronal hyperexcitability, leading to learning and memory deficits. In the cytoplasm, CELF2 regulates mRNAs critical for synaptic functions and neuronal excitability implicated in epileptic seizures and intellectual disability. Through drug screening, we identify AKT signaling as a key regulator of CELF2 shuttling and a target for treating CELF2-associated hyperexcitability. Our findings expand the clinical and genetic spectrum of CELF2-related neurodevelopmental disorders and reveal variant-specific mechanisms that link CELF2 mislocalization to neuronal hyperexcitability, learning deficits, and epileptic seizures. One Sentence Summary CELF2 variants link protein mislocalization to neuronal hyperexcitability, learning deficits, and epileptic seizures.
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Comment cette classification a été obtenuedéplier
Prédiction machine sur la base complète
Imitation des enseignantsNi prévalence calibrée, ni vérité terrain. Validation humaine à venir. Le volet Gemma est une étiquette directe du modèle pour chaque travail de la base, lue sur la notice réduite au titre. Le volet Codex est un classifieur appris des 10 348 étiquettes directes de Codex et calibré sur les taux pondérés de l'échantillon; les champs sans appui suffisant ne portent aucun appel Codex. Le mode candidate est l'union des deux volets; le consensus est leur intersection. Ces sorties portent le statut machine_predicted_unvalidated et ne sont pas des étiquettes humaines.
Scores du classifieur distillé par catégorie (deux têtes)
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,000 | 0,000 |
| Bibliométrie | 0,000 | 0,000 |
| Études des sciences et des technologies | 0,000 | 0,000 |
| Communication savante | 0,000 | 0,000 |
| Science ouverte | 0,000 | 0,000 |
| Intégrité de la recherche | 0,001 | 0,000 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,006 | 0,001 |
Scores machine (provisoires)
Les deux têtes enseignantes du modèle étudiant, lues sur ce travail. Un score ordonne la base pour la relecture; il n'affirme jamais une catégorie, et le statut de validation accompagne chaque rangée tel quel.
Scores de référence d'un modèle non mature (critères de maturité non atteints, 7 itérations). Un score ordonne; il n'affirme jamais une catégorie.
score_only:v0-immature-baseline · tel quel depuis la passe de notation : score_only signifie que le nombre peut ordonner les travaux, et qu'aucune étiquette de catégorie n'en découleClassification
machine, non validéePrédiction automatique; un appel candidat d’une seule source (Gemma direct ou Codex distillé), pas un consensus.
Le détail, modèle par modèle et score par score, se trouve en fin de page sous « Comment cette classification a été obtenue ».