The C-Terminal Kinase Domain–Binding and Suppression Motif Prevents Constitutive Activation of FGFR2
Notice bibliographique
Résumé
Genetic alterations in receptor tyrosine kinase genes can generate potent oncogenic drivers. Truncation of the FGFR2 gene by its last exon 18 (E18) is caused by structural alterations, such as focal amplifications and gene fusions/rearrangements, as well as by mutations. All the E18-truncating FGFR2 variants (FGFR2ΔE18) act as strong driver alterations in cancer, and they commonly encode a receptor lacking the carboxy (C) terminal tail. In this study, we analyzed a compendium of Fgfr2-E18 variants to uncover the mechanism by which loss of the C-tail renders FGFR2 oncogenic. Although permutation of previously annotated C-terminal FGFR motifs did not recapitulate the tumorigenicity of FGFR2ΔE18, the functional annotation efforts led to the discovery of a C-terminal phenylalanine-serine motif that mediates binding of the C-tail to the kinase domain and thereby suppresses FGFR2 kinase activity. The permutation of this kinase domain-binding and suppression motif in conjunction with other FGFR2-regulatory C-terminal sites fully phenocopied the oncogenic competence of FGFR2ΔE18. Together, these findings delineate how the C-terminal tail prevents FGFR2 from aberrant oncogenic activation. SIGNIFICANCE: A C-terminal phenylalanine-serine motif suppresses FGFR2 kinase activity by mediating binding of the C-terminal tail to the kinase domain, explaining how C-terminal truncation activates FGFR2 to promote tumorigenesis.
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Comment cette classification a été obtenuedéplier
Prédiction machine sur la base complète
Imitation des enseignantsNi prévalence calibrée, ni vérité terrain. Validation humaine à venir. Le volet Gemma est une étiquette directe du modèle pour chaque travail de la base, lue sur la notice réduite au titre. Le volet Codex est un classifieur appris des 10 348 étiquettes directes de Codex et calibré sur les taux pondérés de l'échantillon; les champs sans appui suffisant ne portent aucun appel Codex. Le mode candidate est l'union des deux volets; le consensus est leur intersection. Ces sorties portent le statut machine_predicted_unvalidated et ne sont pas des étiquettes humaines.
Scores du classifieur distillé par catégorie (deux têtes)
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,000 | 0,000 |
| Bibliométrie | 0,000 | 0,000 |
| Études des sciences et des technologies | 0,000 | 0,000 |
| Communication savante | 0,000 | 0,000 |
| Science ouverte | 0,000 | 0,000 |
| Intégrité de la recherche | 0,000 | 0,000 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,001 | 0,000 |
Scores machine (provisoires)
Les deux têtes enseignantes du modèle étudiant, lues sur ce travail. Un score ordonne la base pour la relecture; il n'affirme jamais une catégorie, et le statut de validation accompagne chaque rangée tel quel.
Scores de référence d'un modèle non mature (critères de maturité non atteints, 7 itérations). Un score ordonne; il n'affirme jamais une catégorie.
score_only:v0-immature-baseline · tel quel depuis la passe de notation : score_only signifie que le nombre peut ordonner les travaux, et qu'aucune étiquette de catégorie n'en découleClassification
machine, non validéePrédiction automatique; un appel candidat d’une seule source (Gemma direct ou Codex distillé), pas un consensus.
Le détail, modèle par modèle et score par score, se trouve en fin de page sous « Comment cette classification a été obtenue ».