Ocular delivery of different VCP inhibitory formulations prevents retinal degeneration in rhodopsin 255 isoleucine deletion mice
Notice bibliographique
Résumé
Abstract Rhodopsin-mediated autosomal dominant retinitis pigmentosa ( RHO -adRP) is a progressive inherited retinal degenerative disorder currently lacking effective treatments. A recurrent 3-base pair deletion in the RHO gene, resulting in the loss of isoleucine at codon 255 or 256 ( RHO ΔI255 or RHO ΔI256 ), has been identified in patients from the United Kingdom, Germany, Belgium, China, and Korea, suggesting a broad geographic distribution. This mutation leads to rhodopsin (RHO) misfolding, its retention in the endoplasmic reticulum (ER), and aggregation with wild-type (WT) RHO, ultimately triggering ER stress and photoreceptor degeneration. These aggregates are primarily cleared via the ER-associated degradation (ERAD) pathway, with valosin-containing protein (VCP) playing a key role in their retrotranslocation and proteasomal degradation. Pharmacological or genetic inhibition of VCP has shown neuroprotective effects in other models of adRP, but the poor aqueous solubility of VCP inhibitors and challenges in retinal drug delivery hinders clinical translation. To overcome these limitations, we evaluated and compared three VCP-targeted therapeutic strategies in Rho ΔI255 knock-in mouse retinae: (1) small-molecule inhibitors (ML240, NMS-873) solubilized in DMSO, (2) ML240 encapsulated in monomethoxy-polyethylene glycol (mPEG)-cholane nanoparticles, and (3) small interfering RNA (siRNA) targeting VCP, delivered via magnetic nanoparticles. Neuroprotective effects were assessed in vitro in retinal explants and in vivo following intravitreal injection. Our findings provide the first evidence that VCP inhibition restores RHO trafficking to the outer segments and prevents photoreceptor cell death in the Rho ΔI255 model. Among the three approaches, nanocarrier-encapsulated ML240 exhibited superior efficacy, enabling sustained drug delivery and enhanced photoreceptor protection. These results establish a preclinical proof-of-concept for nanocarrier-mediated VCP inhibition as a promising therapeutic strategy for RHO -adRP and potentially other ER-stress-related retinal degenerations. Graphical Abstract
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Scores Codex et Gemma par catégorie
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,000 | 0,000 |
| Bibliométrie | 0,000 | 0,000 |
| Études des sciences et des technologies | 0,000 | 0,000 |
| Communication savante | 0,000 | 0,000 |
| Science ouverte | 0,000 | 0,000 |
| Intégrité de la recherche | 0,001 | 0,000 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,000 | 0,000 |
Scores machine (provisoires)
Les deux têtes enseignantes du modèle étudiant, lues sur ce travail. Un score ordonne la base pour la relecture; il n'affirme jamais une catégorie, et le statut de validation accompagne chaque rangée tel quel.
Scores de référence d'un modèle non mature (critères de maturité non atteints, 7 itérations). Un score ordonne; il n'affirme jamais une catégorie.
score_only:v0-immature-baseline · tel quel depuis la passe de notation : score_only signifie que le nombre peut ordonner les travaux, et qu'aucune étiquette de catégorie n'en découleClassification
machine, non validéePrédiction automatique; un appel candidat d’une seule tête enseignante, pas un consensus.
Le détail, modèle par modèle et score par score, se trouve en fin de page sous « Comment cette classification a été obtenue ».