The structural basis for the selectivity of sulfonamide-based inhibitors of carbonic anhydrase isoforms IX and XII: A comprehensive review of the crystallographic data
Notice bibliographique
Résumé
Hypoxia, a shortage of oxygen arising from a cancer tumour’s inability to sufficiently vascularize in response to the metabolic demands, reliably alters the regulation of an array of genes in solid cancers, including the significant upregulation of carbonic anhydrases (CAs). CAs are a ubiquitously expressed family of zinc-dependent metalloenzymes that maintain pH homeostasis by catalyzing the interconversion of carbon dioxide and water to bicarbonate and protons. Most of the 15 human α-CA isozymes are overexpressed in cancers, but CA IX and CA XII in particular have expression profiles that make them both promising diagnostic and prognostic candidates, and putative anticancer drug targets as their inhibition in healthy tissue is likely tolerated; however, it is a daunting task to design inhibitors selective for these two cancer-associated CAs due to the high structural similarity among all the human CAs, and the dangers inherent in pan-CA inhibition. Fortunately, this is becoming feasible with the accumulation of structural information arising from crystallography and Cryo-EM experiments—unfortunately, this data must be curated by the researcher as it is not analyzed in a single place. This review addresses this problem by discussing all available crystal data of ligand-cocrystallized CA IX and CA XII, and then juxtaposes these structures with those of CA II (the ubiquitous CA) complexes to better understand what features lend themselves to ligand specificity. The resulting comparative analysis of the 64 X-ray structures of sulfonamides cocrystallized with CA II, CA IX, and CA XII can help focus attention on promising avenues of future experimentation.
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Comment cette classification a été obtenuedéplier
Prédiction machine sur la base complète
Imitation des enseignantsNi prévalence calibrée, ni vérité terrain. Validation humaine à venir. Le volet Gemma est une étiquette directe du modèle pour chaque travail de la base, lue sur la notice réduite au titre. Le volet Codex est un classifieur appris des 10 348 étiquettes directes de Codex et calibré sur les taux pondérés de l'échantillon; les champs sans appui suffisant ne portent aucun appel Codex. Le mode candidate est l'union des deux volets; le consensus est leur intersection. Ces sorties portent le statut machine_predicted_unvalidated et ne sont pas des étiquettes humaines.
Scores du classifieur distillé par catégorie (deux têtes)
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,001 | 0,001 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,001 | 0,001 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,001 | 0,001 |
| Bibliométrie | 0,001 | 0,001 |
| Études des sciences et des technologies | 0,000 | 0,000 |
| Communication savante | 0,001 | 0,001 |
| Science ouverte | 0,001 | 0,000 |
| Intégrité de la recherche | 0,001 | 0,001 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,001 | 0,001 |
Scores machine (provisoires)
Les deux têtes enseignantes du modèle étudiant, lues sur ce travail. Un score ordonne la base pour la relecture; il n'affirme jamais une catégorie, et le statut de validation accompagne chaque rangée tel quel.
Scores de référence d'un modèle non mature (critères de maturité non atteints, 7 itérations). Un score ordonne; il n'affirme jamais une catégorie.
score_only:v0-immature-baseline · tel quel depuis la passe de notation : score_only signifie que le nombre peut ordonner les travaux, et qu'aucune étiquette de catégorie n'en découleClassification
machine, non validéePrédiction automatique; un appel candidat d’une seule source (Gemma direct ou Codex distillé), pas un consensus.
Le détail, modèle par modèle et score par score, se trouve en fin de page sous « Comment cette classification a été obtenue ».