Targeting angiopoietin like-2 positive senescent cells improves cognitive impairment in adult male but not female atherosclerotic LDLr−/−;hApoB100+/+ mice
Notice bibliographique
Résumé
(ATX) mice-a model exhibiting vascular dysfunctions and cognitive impairment-the role of senescence was investigated by targeting angiopoietin-like 2 (angptl2), a senescence marker. Adult ATX mice of both sexes received AAV1-sh-angptl2; cognition was assessed via the Morris Water Maze, cerebrovascular functions were evaluated in vitro and in vivo and hippocampal transcriptomic signatures were analyzed using single-nuclei RNA-sequencing. Sh-angptl2 restored delayed memory retention in male mice, but impaired learning and short-term memory in females. Sh-angptl2 had no effect on cerebrovascular functions. Transcriptomic analyses revealed sex-specific responses: endothelial senescence pathways were predominantly activated in male cells and repressed by sh-angptl2. In contrast, sh-angptl2 up-regulated senescence pathways in all cell types in females. Key impacted senescent cell types were neurons, choroid plexus epithelial (CP-epithelial) cells, and oligodendrocyte precursor cells (OPCs), not endothelial cells. In male neurons, CP-epithelial cells and OPCs, gene-related pathways induced by sh-angptl2 revealed enhanced neuronal energy metabolism but reduced synaptic pathways, higher synaptic formation with reduced intracellular signaling, structural remodeling and reduced synaptic development. In female cells, sh-angptl2 disrupted GABAergic signaling despite promoting neuronal growth, up-regulated stress-response and decreased gene and protein processing, leading to inefficient neurogenesis. Although neuroprotective ApoE was upregulated in both sexes, males had higher expression of ApoE receptor subtypes, supporting better synaptic resilience. In conclusion, accumulation of non-vascular senescent cells contributes to cognitive impairment in male ATX mice, not females, highlighting the need for sex-specific senotherapies strategies in cardiovascular diseases.
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Comment cette classification a été obtenuedéplier
Prédiction machine sur la base complète
Imitation des enseignantsNi prévalence calibrée, ni vérité terrain. Validation humaine à venir. Le volet Gemma est une étiquette directe du modèle pour chaque travail de la base, lue sur la notice réduite au titre. Le volet Codex est un classifieur appris des 10 348 étiquettes directes de Codex et calibré sur les taux pondérés de l'échantillon; les champs sans appui suffisant ne portent aucun appel Codex. Le mode candidate est l'union des deux volets; le consensus est leur intersection. Ces sorties portent le statut machine_predicted_unvalidated et ne sont pas des étiquettes humaines.
Scores du classifieur distillé par catégorie (deux têtes)
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,001 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,000 | 0,000 |
| Bibliométrie | 0,001 | 0,000 |
| Études des sciences et des technologies | 0,000 | 0,000 |
| Communication savante | 0,000 | 0,000 |
| Science ouverte | 0,000 | 0,000 |
| Intégrité de la recherche | 0,000 | 0,001 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,002 | 0,000 |
Scores machine (provisoires)
Les deux têtes enseignantes du modèle étudiant, lues sur ce travail. Un score ordonne la base pour la relecture; il n'affirme jamais une catégorie, et le statut de validation accompagne chaque rangée tel quel.
Scores de référence d'un modèle non mature (critères de maturité non atteints, 7 itérations). Un score ordonne; il n'affirme jamais une catégorie.
score_only:v0-immature-baseline · tel quel depuis la passe de notation : score_only signifie que le nombre peut ordonner les travaux, et qu'aucune étiquette de catégorie n'en découleClassification
machine, non validéePrédiction automatique; un appel candidat d’une seule source (Gemma direct ou Codex distillé), pas un consensus.
Le détail, modèle par modèle et score par score, se trouve en fin de page sous « Comment cette classification a été obtenue ».