Sphingosine simultaneously inhibits nuclear import and activates PP2A by binding importins and PPP2R1A
Notice bibliographique
Résumé
Sphingosine and constrained analogs like FTY720 and SH-BC-893 restrain tumor growth through incompletely defined mechanisms that include protein phosphatase 2A (PP2A) activation. Here we show that these compounds directly bind not only the PP2A scaffolding subunit PPP2R1A, but also the structurally related karyopherins importin-β1 (KPNB1), transportin-1 (TNPO1), importin-5 (IPO5), and importin-7 (IPO7). Binding to sphingosine-like molecules triggers reversible unfolding of these target proteins, resulting in activation of PP2A and inhibition of importins. Although sphingosine engages these proteins, ceramide does not, suggesting that these two endogenous tumor-suppressive sphingolipids work through distinct mechanisms. Simultaneous PP2A activation and importin inhibition reduces nuclear levels of proteins that drive cancer progression and therapeutic resistance such as JUN, YAP, MYC, androgen receptor, hnRNPA1, and NF-κB under conditions where compounds that target PP2A or KPNB1 individually are inactive. These findings provide new insights into sphingolipid biology and highlight a possible path toward cancer therapeutics that could overcome drug resistance.
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Comment cette classification a été obtenuedéplier
Prédiction distillée sur la base complète
Imitation des enseignantsNi prévalence calibrée, ni vérité terrain. Validation humaine à venir. Apprise à partir de 10 348 étiquettes directes de Codex et de 10 348 étiquettes directes de Gemma. Le mode candidate est l'union des têtes enseignantes seuillées; le consensus est leur intersection. Ces sorties portent le statut machine_predicted_unvalidated et ne sont ni des étiquettes humaines ni des étiquettes directes de modèles de pointe.
Scores Codex et Gemma par catégorie
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,000 | 0,000 |
| Bibliométrie | 0,000 | 0,000 |
| Études des sciences et des technologies | 0,000 | 0,000 |
| Communication savante | 0,000 | 0,000 |
| Science ouverte | 0,000 | 0,000 |
| Intégrité de la recherche | 0,000 | 0,000 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,000 | 0,000 |
Scores machine (provisoires)
Les deux têtes enseignantes du modèle étudiant, lues sur ce travail. Un score ordonne la base pour la relecture; il n'affirme jamais une catégorie, et le statut de validation accompagne chaque rangée tel quel.
Scores de référence d'un modèle non mature (critères de maturité non atteints, 7 itérations). Un score ordonne; il n'affirme jamais une catégorie.
score_only:v0-immature-baseline · tel quel depuis la passe de notation : score_only signifie que le nombre peut ordonner les travaux, et qu'aucune étiquette de catégorie n'en découleClassification
machine, non validéePrédiction automatique; un appel candidat d’une seule tête enseignante, pas un consensus.
Le détail, modèle par modèle et score par score, se trouve en fin de page sous « Comment cette classification a été obtenue ».