PKCδ and Pharmacomechanical Coupling in the Cerebral Circulation: Mechanisms to In Vivo Application
Notice bibliographique
Résumé
Introduction: Constrictor stimuli set cerebral arterial blood flow through coupling mechanisms dependent on (electromechanical) and independent of (pharmacomechanical) membrane potential. Each elicit unique “vasomotor signatures”, the latter (via protein kinase C, PKC) allowing small arterial segments to work independently of the broader network. What PKC isoforms drive pharmacomechanical coupling and if focal vasomotor behavior is observable in vivo are questions to be addressed herein. Methods: A multiscale approach from cell-to-live brain, mice-to-humans and which includes western blotting, immunofluorescence, vessel myography, two photon fluorescence microscopy and computational modeling will be employed. Results: A classic GPCR agonist, U46619, was first shown to drive a concentration dependent constriction, with electromechanical coupling preceding pharmacomechanical, the latter coupled to PKC. PKCδ, rather than PKCα mediated the pharmacomechanical response, irrespective of whether the agonist was superfused or applied by pipette to elicit focal constriction. This functional work aligned with cell analysis showing that PKCδ translocates to the membrane upon U46619 stimulation (indicative of activation) and western blot analysis noting that PKCδ blockade attenuated the phosphorylation of key pharmacomechanical regulators (CPI-17, HSP27). Pharmacomechanical coupling was observed in vivo (two photon microscopy) by monitoring the variance in diameter along a penetrating arteriole; this key measure of focal constriction attenuated diminished by PKCδ blockade. Realistic modeling of hemodynamic control revealed that focal constriction will markedly impact blood flow distribution among arteriolar branches. Conclusion: PKCδ was identified as the key isoform mediating pharmacomechanical coupling and focal tone control in cerebral arteries. Discrete phamacomechanical control, as observed in live brain tissue, optimizes blood flow distribution among brain cortical layers. We theorize that augmented pharmacomechanical control underlies brain vascular pathobiology, including arterial vasospasm and transient ischemic attack. Heart and Stroke Foundation of Canada, Natural Science and Engineering Council of Canada, Rorabeck Chair in Neuroscience and Vascular Biology This abstract was presented at the American Physiology Summit 2025 and is only available in HTML format. There is no downloadable file or PDF version. The Physiology editorial board was not involved in the peer review process.
Récupéré en direct depuis OpenAlex et désinversé. Les résumés ne sont pas conservés dans cette base de données : les index inversés représentent 8,6 Go des 9,3 Go de texte de la base, et le serveur dispose de 13 Go libres.
Comment cette classification a été obtenuedéplier
Prédiction machine sur la base complète
Imitation des enseignantsNi prévalence calibrée, ni vérité terrain. Validation humaine à venir. Le volet Gemma est une étiquette directe du modèle pour chaque travail de la base, lue sur la notice réduite au titre. Le volet Codex est un classifieur appris des 10 348 étiquettes directes de Codex et calibré sur les taux pondérés de l'échantillon; les champs sans appui suffisant ne portent aucun appel Codex. Le mode candidate est l'union des deux volets; le consensus est leur intersection. Ces sorties portent le statut machine_predicted_unvalidated et ne sont pas des étiquettes humaines.
Scores du classifieur distillé par catégorie (deux têtes)
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,000 | 0,000 |
| Bibliométrie | 0,000 | 0,000 |
| Études des sciences et des technologies | 0,000 | 0,001 |
| Communication savante | 0,001 | 0,001 |
| Science ouverte | 0,001 | 0,000 |
| Intégrité de la recherche | 0,001 | 0,001 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,002 | 0,000 |
Scores machine (provisoires)
Les deux têtes enseignantes du modèle étudiant, lues sur ce travail. Un score ordonne la base pour la relecture; il n'affirme jamais une catégorie, et le statut de validation accompagne chaque rangée tel quel.
Scores de référence d'un modèle non mature (critères de maturité non atteints, 7 itérations). Un score ordonne; il n'affirme jamais une catégorie.
score_only:v0-immature-baseline · tel quel depuis la passe de notation : score_only signifie que le nombre peut ordonner les travaux, et qu'aucune étiquette de catégorie n'en découleClassification
machine, non validéePrédiction automatique; un appel candidat d’une seule source (Gemma direct ou Codex distillé), pas un consensus.
Le détail, modèle par modèle et score par score, se trouve en fin de page sous « Comment cette classification a été obtenue ».