Exploitable mechanisms of antibody and CAR mediated macrophage cytotoxicity
Notice bibliographique
Résumé
Macrophages infiltrate solid tumors and either support survival or induce cancer cell death through phagocytosis or cytotoxicity. To uncover regulators of macrophage cytotoxicity towards cancer cells, we perform two co-culture CRISPR screens using CAR-macrophages targeting different tumor associated antigens. Both identify ATG9A as an important regulator of this cytotoxic activity. In vitro and in vivo, ATG9A depletion in cancer cells sensitizes them to macrophage-mediated killing. Proteomic and lipidomic analyses reveal that ATG9A deficiency impairs the cancer cell response to macrophage-induced plasma membrane damage through defective lysosomal exocytosis, reduced ceramide production, and disrupted caveolar endocytosis. Depleting non-cytotoxic macrophages using CSF1R inhibition while preventing ATG9A-mediated tumor membrane repair enhances the anti-tumor activity of therapeutic antibodies in mice. Thus, macrophage cytotoxicity plays an important role in tumor elimination during antibody or CAR-macrophage treatment, and inhibiting tumor membrane repair via ATG9A, particularly in combination with cytotoxic macrophage enrichment through CSF1R inhibition, improves tumor-targeting macrophage efficacy.
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Comment cette classification a été obtenuedéplier
Prédiction machine sur la base complète
Imitation des enseignantsNi prévalence calibrée, ni vérité terrain. Validation humaine à venir. Le volet Gemma est une étiquette directe du modèle pour chaque travail de la base, lue sur la notice réduite au titre. Le volet Codex est un classifieur appris des 10 348 étiquettes directes de Codex et calibré sur les taux pondérés de l'échantillon; les champs sans appui suffisant ne portent aucun appel Codex. Le mode candidate est l'union des deux volets; le consensus est leur intersection. Ces sorties portent le statut machine_predicted_unvalidated et ne sont pas des étiquettes humaines.
Scores du classifieur distillé par catégorie (deux têtes)
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,001 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,001 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,001 | 0,000 |
| Bibliométrie | 0,000 | 0,000 |
| Études des sciences et des technologies | 0,000 | 0,000 |
| Communication savante | 0,001 | 0,001 |
| Science ouverte | 0,001 | 0,001 |
| Intégrité de la recherche | 0,001 | 0,001 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,001 | 0,001 |
Scores machine (provisoires)
Les deux têtes enseignantes du modèle étudiant, lues sur ce travail. Un score ordonne la base pour la relecture; il n'affirme jamais une catégorie, et le statut de validation accompagne chaque rangée tel quel.
Scores de référence d'un modèle non mature (critères de maturité non atteints, 7 itérations). Un score ordonne; il n'affirme jamais une catégorie.
score_only:v0-immature-baseline · tel quel depuis la passe de notation : score_only signifie que le nombre peut ordonner les travaux, et qu'aucune étiquette de catégorie n'en découleClassification
machine, non validéePrédiction automatique; un appel candidat d’une seule source (Gemma direct ou Codex distillé), pas un consensus.
Le détail, modèle par modèle et score par score, se trouve en fin de page sous « Comment cette classification a été obtenue ».