Complement activation in a phase Ib study of fordadistrogene movaparvovec for Duchenne muscular dystrophy
Notice bibliographique
Résumé
Thrombotic microangiopathy (TMA) has been reported as an uncommon but severe adverse effect of recombinant adeno-associated virus (rAAV)-based gene therapy. Here, we describe in detail the occurrences of clinically evident TMA following infusion of the rAAV9-based therapy fordadistrogene movaparvovec (1 or 3 x 10 14 vg/kg) in 22 participants with Duchenne muscular dystrophy (DMD). Three participants experienced clinical evidence of TMA. Platelet levels rapidly decreased 7-10 days post-infusion, together with C3 and C4 depletion and elevated C5b-9 after ∼7 days. Peak vector blood concentration was observed for 4-7 days, and Type 1 interferon cytokine levels increased within 2-7 days. Each affected participant was hospitalized, received supportive care and anti-complement therapy. Anti-AAV9 IgM and IgG were detected within days post-infusion, and participants with TMA demonstrated a particularly rapid rise of neutralizing antibodies and total antibody to AAV9 in the first 1–2 weeks post-infusion. Limited early time points from other participants were not assessed for complement activation. With appropriate monitoring of early time points following AAV exposure, TMA can be successfully managed. However, these early events should be considered related to the benefit-risk profile when using rAAV-based gene therapy for the treatment of DMD. ClinicalTrials.gov identifier: NCT03362502.
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Comment cette classification a été obtenuedéplier
Prédiction machine sur la base complète
Imitation des enseignantsNi prévalence calibrée, ni vérité terrain. Validation humaine à venir. Le volet Gemma est une étiquette directe du modèle pour chaque travail de la base, lue sur la notice réduite au titre. Le volet Codex est un classifieur appris des 10 348 étiquettes directes de Codex et calibré sur les taux pondérés de l'échantillon; les champs sans appui suffisant ne portent aucun appel Codex. Le mode candidate est l'union des deux volets; le consensus est leur intersection. Ces sorties portent le statut machine_predicted_unvalidated et ne sont pas des étiquettes humaines.
Scores du classifieur distillé par catégorie (deux têtes)
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,001 | 0,001 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,001 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,001 | 0,001 |
| Bibliométrie | 0,000 | 0,000 |
| Études des sciences et des technologies | 0,000 | 0,001 |
| Communication savante | 0,001 | 0,000 |
| Science ouverte | 0,001 | 0,000 |
| Intégrité de la recherche | 0,002 | 0,002 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,003 | 0,000 |
Scores machine (provisoires)
Les deux têtes enseignantes du modèle étudiant, lues sur ce travail. Un score ordonne la base pour la relecture; il n'affirme jamais une catégorie, et le statut de validation accompagne chaque rangée tel quel.
Scores de référence d'un modèle non mature (critères de maturité non atteints, 7 itérations). Un score ordonne; il n'affirme jamais une catégorie.
score_only:v0-immature-baseline · tel quel depuis la passe de notation : score_only signifie que le nombre peut ordonner les travaux, et qu'aucune étiquette de catégorie n'en découleClassification
machine, non validéePrédiction automatique; un appel candidat d’une seule source (Gemma direct ou Codex distillé), pas un consensus.
Le détail, modèle par modèle et score par score, se trouve en fin de page sous « Comment cette classification a été obtenue ».