Insights from aquaporin structures into drug-resistant sleeping sickness
Notice bibliographique
Résumé
Trypanosoma brucei is the causal agent of African trypanosomiasis in humans and animals, the latter resulting in significant negative economic impacts in afflicted areas of the world. Resistance has arisen to the trypanocidal drugs pentamidine and melarsoprol through mutations in the aquaglyceroporin TbAQP2 that prevent their uptake. Here, we use cryogenic electron microscopy to determine the structure of TbAQP2 from T. brucei , bound to either the substrate glycerol or to the sleeping sickness drugs, pentamidine or melarsoprol. The drugs bind within the AQP2 channel at a site completely overlapping that of glycerol. Mutations leading to a drug-resistant phenotype were found in the channel lining. Molecular dynamics (MD) simulations showed the channel can be traversed by pentamidine, with a low energy binding site at the centre of the channel, flanked by regions of high energy association at the extracellular and intracellular ends. Drug-resistant TbAQP2 mutants are still predicted to bind pentamidine, but the much weaker binding in the centre of the channel observed in the MD simulations would be insufficient to compensate for the high energy processes of ingress and egress, hence impairing transport at pharmacologically relevant concentrations. The structures of drug-bound TbAQP2 represent a novel paradigm for drug–transporter interactions and are a new mechanism for targeting drugs in pathogens and human cells.
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Comment cette classification a été obtenuedéplier
Prédiction distillée sur la base complète
Imitation des enseignantsNi prévalence calibrée, ni vérité terrain. Validation humaine à venir. Apprise à partir de 10 348 étiquettes directes de Codex et de 10 348 étiquettes directes de Gemma. Le mode candidate est l'union des têtes enseignantes seuillées; le consensus est leur intersection. Ces sorties portent le statut machine_predicted_unvalidated et ne sont ni des étiquettes humaines ni des étiquettes directes de modèles de pointe.
Scores Codex et Gemma par catégorie
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,000 | 0,000 |
| Bibliométrie | 0,000 | 0,000 |
| Études des sciences et des technologies | 0,000 | 0,000 |
| Communication savante | 0,000 | 0,000 |
| Science ouverte | 0,000 | 0,000 |
| Intégrité de la recherche | 0,000 | 0,000 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,000 | 0,000 |
Scores machine (provisoires)
Les deux têtes enseignantes du modèle étudiant, lues sur ce travail. Un score ordonne la base pour la relecture; il n'affirme jamais une catégorie, et le statut de validation accompagne chaque rangée tel quel.
Scores de référence d'un modèle non mature (critères de maturité non atteints, 7 itérations). Un score ordonne; il n'affirme jamais une catégorie.
score_only:v0-immature-baseline · tel quel depuis la passe de notation : score_only signifie que le nombre peut ordonner les travaux, et qu'aucune étiquette de catégorie n'en découleClassification
machine, non validéePrédiction automatique; un appel candidat d’une seule tête enseignante, pas un consensus.
Le détail, modèle par modèle et score par score, se trouve en fin de page sous « Comment cette classification a été obtenue ».