Large scale laboratory evolution uncovers clinically relevant collateral antibiotic sensitivity
Notice bibliographique
Résumé
The increasing prevalence of antibiotic resistance is a critical challenge, necessitating the development of strategies to mitigate the evolution of resistance. Collateral sensitivity (CS)-based sequential therapies have been proposed to mitigate resistance evolution. However, the evolutionary repeatability of CS across different experimental conditions and its clinical relevance remain underexplored, hindering its potential for translation into clinical practice. Here, we evolve 20-24 lineages of E. coli against tigecycline (TIG) and piperacillin (PIP), antibiotics suggested to produce CS, through three separate laboratory adaptive evolution (ALE) platforms to test for the robustness of CS interactions and the effect of the choice of ALE on CS evolution. We generate over 130 resistant mutants and 540 resistance and collateral sensitivity measurements to identify a CS relationship between TIG and polymyxin B (POL) that is highly repeatable across all the ALEs tested, suggesting that this CS interaction is preserved across different evolution microenvironments. We determine the mechanism of this novel CS by showing that cells resistant to TIG deactivate the Lon protease and overproduce negatively charged exopolysaccharides, which in turn attracts the polycationic POL and renders cells hypersensitive to the drug. We find that this CS relationship is present in a clinical dataset of over 750 uropathogenic MDR E. coli isolates, and show that the soft agar gradient evolution (SAGE) platform best predicts collateral effects (CS, neutrality or cross resistance) in this dataset. Our study provides a framework for identifying robust CS with clinical implications that can reduce the emergence of resistance to our existing antibiotics.
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Comment cette classification a été obtenuedéplier
Prédiction machine sur la base complète
Imitation des enseignantsNi prévalence calibrée, ni vérité terrain. Validation humaine à venir. Le volet Gemma est une étiquette directe du modèle pour chaque travail de la base, lue sur la notice réduite au titre. Le volet Codex est un classifieur appris des 10 348 étiquettes directes de Codex et calibré sur les taux pondérés de l'échantillon; les champs sans appui suffisant ne portent aucun appel Codex. Le mode candidate est l'union des deux volets; le consensus est leur intersection. Ces sorties portent le statut machine_predicted_unvalidated et ne sont pas des étiquettes humaines.
Scores du classifieur distillé par catégorie (deux têtes)
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,002 | 0,005 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,001 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,001 | 0,001 |
| Bibliométrie | 0,001 | 0,001 |
| Études des sciences et des technologies | 0,000 | 0,000 |
| Communication savante | 0,001 | 0,001 |
| Science ouverte | 0,001 | 0,001 |
| Intégrité de la recherche | 0,001 | 0,001 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,001 | 0,000 |
Scores machine (provisoires)
Les deux têtes enseignantes du modèle étudiant, lues sur ce travail. Un score ordonne la base pour la relecture; il n'affirme jamais une catégorie, et le statut de validation accompagne chaque rangée tel quel.
Scores de référence d'un modèle non mature (critères de maturité non atteints, 7 itérations). Un score ordonne; il n'affirme jamais une catégorie.
score_only:v0-immature-baseline · tel quel depuis la passe de notation : score_only signifie que le nombre peut ordonner les travaux, et qu'aucune étiquette de catégorie n'en découleClassification
machine, non validéePrédiction automatique; un appel candidat d’une seule source (Gemma direct ou Codex distillé), pas un consensus.
Le détail, modèle par modèle et score par score, se trouve en fin de page sous « Comment cette classification a été obtenue ».