AKT/mTOR as a targetable hub to overcome multimodal resistance to EGFR inhibitors in oesophageal squamous cell carcinoma
Notice bibliographique
Résumé
BACKGROUND: Oesophageal squamous cell carcinoma (ESCC) is associated with late-stage diagnosis, limited treatment options, the development of drug resistance and poor outcome. Epidermal growth factor receptor is frequently dysregulated in ESCC. EGFR copy number gain and/or protein overexpression are beneficial as predictive biomarkers for EGFR inhibitor therapy; however, inherent and acquired resistance limit response rates, and durable disease control is infrequent. METHODS: This study investigates the causes of resistance to the off-patent EGFR inhibitor gefitinib in three gefitinib-resistance model systems: intrinsic, acquired resistance and growth factor (TGFβ)-induced resistance. Findings from studies in 13 ESCC cell lines were validated in tumour specimens from the GO2 clinical trial (n = 32), publicly available ESCC datasets (n = 264), cell line-derived xenograft (CDX) and patient-derived organoid (PDO) model systems. RESULTS: Gefitinib resistance in ESCC was associated with diverse mechanisms, including RTK signalling via PDGFRβ and IGFBP3/IGF1/IGF1R, as well as EMT, but was consistently associated with the maintenance of signalling via AKT across multiple cell lines and model systems. AKT or mTOR inhibitors synergised with gefitinib in 2D and anchorage-independent 3D assays. Gefitinib plus the AKT inhibitor capivasertib (Truqap™) was efficacious in human CDX and PDO models. DISCUSSION: Combining AKT/mTOR inhibitors with EGFR inhibitors in EGFR-driven ESCC shows synergism but with elevated toxicity. Monotherapy AKT/mTOR inhibitors or combined therapy at reduced doses could offer improved, cost-effective therapy options for gefitinib-resistant cancer.
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Comment cette classification a été obtenuedéplier
Prédiction machine sur la base complète
Imitation des enseignantsNi prévalence calibrée, ni vérité terrain. Validation humaine à venir. Le volet Gemma est une étiquette directe du modèle pour chaque travail de la base, lue sur la notice réduite au titre. Le volet Codex est un classifieur appris des 10 348 étiquettes directes de Codex et calibré sur les taux pondérés de l'échantillon; les champs sans appui suffisant ne portent aucun appel Codex. Le mode candidate est l'union des deux volets; le consensus est leur intersection. Ces sorties portent le statut machine_predicted_unvalidated et ne sont pas des étiquettes humaines.
Scores du classifieur distillé par catégorie (deux têtes)
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,001 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,001 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,001 | 0,001 |
| Bibliométrie | 0,001 | 0,001 |
| Études des sciences et des technologies | 0,000 | 0,000 |
| Communication savante | 0,001 | 0,000 |
| Science ouverte | 0,000 | 0,000 |
| Intégrité de la recherche | 0,000 | 0,001 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,002 | 0,001 |
Scores machine (provisoires)
Les deux têtes enseignantes du modèle étudiant, lues sur ce travail. Un score ordonne la base pour la relecture; il n'affirme jamais une catégorie, et le statut de validation accompagne chaque rangée tel quel.
Scores de référence d'un modèle non mature (critères de maturité non atteints, 7 itérations). Un score ordonne; il n'affirme jamais une catégorie.
score_only:v0-immature-baseline · tel quel depuis la passe de notation : score_only signifie que le nombre peut ordonner les travaux, et qu'aucune étiquette de catégorie n'en découleClassification
machine, non validéePrédiction automatique; un appel candidat d’une seule source (Gemma direct ou Codex distillé), pas un consensus.
Le détail, modèle par modèle et score par score, se trouve en fin de page sous « Comment cette classification a été obtenue ».