Targeted degradation of USP7 in solid cancer cells reveals disparate effects of deubiquitinase inhibition vs. acute protein depletion
Notice bibliographique
Résumé
Abstract Proteolysis-targeting chimeras (PROTACs) co-op the ubiquitin system for targeted protein degradation, creating opportunities to interrogate cellular functions of proteins through “chemical knockdown”. However, matched pairs of protein degraders and inhibitors, that possess high specificity and chemical complementarity, for individual components of the ubiquitin system have remained scarce. This includes reagents to modulate activity and abundance of deubiquitinases (DUBs), which critically regulate ubiquitin-mediated signaling. Here, using an integrated chemical biology approach, we explored the cellular function of the DUB USP7 as a case study comparing inhibition and degradation of this DUB in melanoma and pancreatic cancer cells. Through the synthesis of a degrader library, we identified potent USP7 PROTACs for each cancer type, established BRET-based ternary complex formation and quantified degradation efficiency. USP7 degraders and their cognate inhibitor were subsequently employed to characterize treatment-induced phenotypic alterations. Proteomic and cellular analyses revealed that highly specific degradation of USP7 modulated both shared and distinct protein sets across cancer cell types, without impacting cell growth. Notably, cellular responses to USP7 degradation differed markedly from those to USP7 inhibition. Moreover, our data uncovered broad proteomic and metabolic changes induced by prolonged USP7 inhibitor treatment. Collectively, our work provides a chemical toolbox of comprehensively characterized reagents to distinguish on-target phenotypes which will aid the understanding of the role of USP7 in malignant diseases. More broadly, our data emphasize the importance of increased specificity via PROTAC-mediated degradation and the potential of this modality to distinguish catalytic from non-catalytic as well as cell-line specific functions of DUBs.
Récupéré en direct depuis OpenAlex et désinversé. Les résumés ne sont pas conservés dans cette base de données : les index inversés représentent 8,6 Go des 9,3 Go de texte de la base, et le serveur dispose de 13 Go libres.
Comment cette classification a été obtenuedéplier
Prédiction machine sur la base complète
Imitation des enseignantsNi prévalence calibrée, ni vérité terrain. Validation humaine à venir. Le volet Gemma est une étiquette directe du modèle pour chaque travail de la base, lue sur la notice réduite au titre. Le volet Codex est un classifieur appris des 10 348 étiquettes directes de Codex et calibré sur les taux pondérés de l'échantillon; les champs sans appui suffisant ne portent aucun appel Codex. Le mode candidate est l'union des deux volets; le consensus est leur intersection. Ces sorties portent le statut machine_predicted_unvalidated et ne sont pas des étiquettes humaines.
Scores du classifieur distillé par catégorie (deux têtes)
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,000 | 0,000 |
| Bibliométrie | 0,000 | 0,000 |
| Études des sciences et des technologies | 0,000 | 0,000 |
| Communication savante | 0,000 | 0,000 |
| Science ouverte | 0,000 | 0,000 |
| Intégrité de la recherche | 0,000 | 0,000 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,001 | 0,000 |
Scores machine (provisoires)
Les deux têtes enseignantes du modèle étudiant, lues sur ce travail. Un score ordonne la base pour la relecture; il n'affirme jamais une catégorie, et le statut de validation accompagne chaque rangée tel quel.
Scores de référence d'un modèle non mature (critères de maturité non atteints, 7 itérations). Un score ordonne; il n'affirme jamais une catégorie.
score_only:v0-immature-baseline · tel quel depuis la passe de notation : score_only signifie que le nombre peut ordonner les travaux, et qu'aucune étiquette de catégorie n'en découleClassification
machine, non validéePrédiction automatique; un appel candidat d’une seule source (Gemma direct ou Codex distillé), pas un consensus.
Le détail, modèle par modèle et score par score, se trouve en fin de page sous « Comment cette classification a été obtenue ».