In Silico Analysis and Validation of A Disintegrin and Metalloprotease (ADAM) 17 Gene Missense Variants: Structural Bioinformatics Study
Notice bibliographique
Résumé
Background: The protein A disintegrin and metalloprotease (ADAM) domain containing 17, also called tumor necrosis factor alpha-converting enzyme, is mainly responsible for cleaving a specific sequence Pro-Leu-Ala-Gln-Ala-/-Val-Arg-Ser-Ser-Ser in the membrane-bound precursor of tumor necrosis factor alpha. This cleavage process has significant implications for inflammatory and immune responses, and recent research indicates that genetic variants of ADAM17 may influence susceptibility to and severity of SARS-CoV-2 infection. Objective: The aim of the study is to identify the most deleterious missense variants of ADAM17 that impact protein stability, structure, and function and to assess specific variants potentially involved in SARS-CoV-2 infection. Methods: A bioinformatics approach was used on 12,042 single-nucleotide polymorphisms using tools including SIFT (Sorting Intolerant From Tolerant), PolyPhen2.0, PROVEAN (Protein Variation Effect Analyzer), PANTHER (Protein Analysis Through Evolutionary Relationships), SNP&GO (Single Nucleotide Polymorphisms and Gene Ontology), PhD-SNP (Predictor of Human Deleterious Single Nucleotide Polymorphisms), Mutation Assessor, SNAP2 (Screening for Non-Acceptable Polymorphisms 2), MUpro, I-Mutant, iStable, InterPro, Sparks-x, PROCHECK (Programs to Check the Stereochemical Quality of Protein Structures), PyMol, Project HOPE (Have (y)Our Protein Explained), ConSurf, and SWISS-MODEL. Missense variants of ADAM17 were collected from the Ensembl database for analysis. Results: In total, 7 nonsynonymous single-nucleotide polymorphisms (P556L, G550D, V483A, G479E, G349E, T339P, and D232E) were identified as high-risk pathogenic by all prediction tools, and these variants were found to potentially have deleterious effects on the stability, structure, and function of the ADAM17 protein, potentially destroying the entire cleavage process. Additionally, 4 missense variants (Q658H, D657G, D654N, and F652L) in positions related to SARS-CoV-2 infection exhibited high conservation scores and were predicted to be deleterious, suggesting that they play an important role in SARS-CoV-2 infection. Conclusions: Specific missense variants of ADAM17 are predicted to be highly pathogenic, potentially affecting protein stability and function and contributing to SARS-CoV-2 pathogenesis. These findings provide a basis for understanding their clinical relevance, aiding in early diagnosis, risk assessment, and therapeutic development.
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Comment cette classification a été obtenuedéplier
Prédiction distillée sur la base complète
Imitation des enseignantsNi prévalence calibrée, ni vérité terrain. Validation humaine à venir. Apprise à partir de 10 348 étiquettes directes de Codex et de 10 348 étiquettes directes de Gemma. Le mode candidate est l'union des têtes enseignantes seuillées; le consensus est leur intersection. Ces sorties portent le statut machine_predicted_unvalidated et ne sont ni des étiquettes humaines ni des étiquettes directes de modèles de pointe.
Scores Codex et Gemma par catégorie
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,000 | 0,000 |
| Bibliométrie | 0,001 | 0,001 |
| Études des sciences et des technologies | 0,000 | 0,000 |
| Communication savante | 0,000 | 0,000 |
| Science ouverte | 0,000 | 0,000 |
| Intégrité de la recherche | 0,000 | 0,000 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,000 | 0,000 |
Scores machine (provisoires)
Les deux têtes enseignantes du modèle étudiant, lues sur ce travail. Un score ordonne la base pour la relecture; il n'affirme jamais une catégorie, et le statut de validation accompagne chaque rangée tel quel.
Scores de référence d'un modèle non mature (critères de maturité non atteints, 7 itérations). Un score ordonne; il n'affirme jamais une catégorie.
score_only:v0-immature-baseline · tel quel depuis la passe de notation : score_only signifie que le nombre peut ordonner les travaux, et qu'aucune étiquette de catégorie n'en découleClassification
machine, non validéePrédiction automatique; un appel candidat d’une seule tête enseignante, pas un consensus.
Le détail, modèle par modèle et score par score, se trouve en fin de page sous « Comment cette classification a été obtenue ».