Sequence Analysis of P4-ATPases Reveals the Structural Determinants for the Stable Monomeric P4B-ATPase Phospholipid Transporters
Notice bibliographique
Résumé
ABSTRACT The P4-ATPase family of phospholipid flippases plays a critical role in maintenance of membrane asymmetry and cellular protein traffic and eukaryotic homeostasis. Several structures of these phospholipid flippases have been resolved, along with extensive biochemical characterization of the substrate transport properties. However, an essential subfamily of monomeric phospholipid flippases, the P4B-ATPases, remains to be characterized in depth. While P4B-ATPases appear to share similar lipid transport properties to their heterodimeric counterparts, the P4A-ATPases, the basis of their substrate translocation as monomers is currently unknown. In this study, we investigated the divergence of P4B-ATPases from other P-type ATPases using a structure-based analysis of sequence conservation. Our results showed conservative and non-conservative pockets and pathways in the P4B-ATPases near critical residues for the substrate transport pathway. P4B-ATPases also exhibit a unique interaction of an invariant proline near a conserved TM1-2 aromatic cluster, where dynamics simulation confirmed interactions with phospholipids and cholesterol by this conserved aromatic cluster. A critical TM6 residue was observed orienting into a conserved P4B-pathway whose function is currently unknown but a disease mutation hotspot, suggesting that P4B-ATPases exhibit novel transport and/or regulatory mechanisms. Our results provide a molecular framework for further studies on this essential subfamily of monomeric phospholipid flippases.
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Comment cette classification a été obtenuedéplier
Prédiction machine sur la base complète
Imitation des enseignantsNi prévalence calibrée, ni vérité terrain. Validation humaine à venir. Le volet Gemma est une étiquette directe du modèle pour chaque travail de la base, lue sur la notice réduite au titre. Le volet Codex est un classifieur appris des 10 348 étiquettes directes de Codex et calibré sur les taux pondérés de l'échantillon; les champs sans appui suffisant ne portent aucun appel Codex. Le mode candidate est l'union des deux volets; le consensus est leur intersection. Ces sorties portent le statut machine_predicted_unvalidated et ne sont pas des étiquettes humaines.
Scores du classifieur distillé par catégorie (deux têtes)
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,000 | 0,000 |
| Bibliométrie | 0,000 | 0,000 |
| Études des sciences et des technologies | 0,000 | 0,000 |
| Communication savante | 0,000 | 0,000 |
| Science ouverte | 0,000 | 0,000 |
| Intégrité de la recherche | 0,000 | 0,000 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,001 | 0,001 |
Scores machine (provisoires)
Les deux têtes enseignantes du modèle étudiant, lues sur ce travail. Un score ordonne la base pour la relecture; il n'affirme jamais une catégorie, et le statut de validation accompagne chaque rangée tel quel.
Scores de référence d'un modèle non mature (critères de maturité non atteints, 7 itérations). Un score ordonne; il n'affirme jamais une catégorie.
score_only:v0-immature-baseline · tel quel depuis la passe de notation : score_only signifie que le nombre peut ordonner les travaux, et qu'aucune étiquette de catégorie n'en découleClassification
machine, non validéePrédiction automatique; un appel candidat d’une seule source (Gemma direct ou Codex distillé), pas un consensus.
Le détail, modèle par modèle et score par score, se trouve en fin de page sous « Comment cette classification a été obtenue ».