Carriers Multimerize STING Protein Fragments to Activate Type I Interferon Signaling in STING-Deficient Cancer Cells
Notice bibliographique
Résumé
Therapeutic activation of the stimulator of interferon genes (STING) innate immune pathway shows promise for cancer immunotherapy; however, frequent loss of STING expression in cancer cells renders these cells unresponsive to existing agonists. We report that cytosolic delivery of a soluble STING protein fragment bypasses this challenge by interacting directly with downstream signaling molecules TANK-binding kinase 1 (TBK1) and interferon regulatory factor 3 (IRF3) to activate a Type I interferon response, even in STING-deficient cells. Prior work demonstrated that this same STING fragment was not capable of activating signaling when overexpressed, leading us to investigate how the cytosolic delivery of the protein enables activity. Our results suggest that in addition to facilitating transport across the cell membrane, complexation by delivery vehicles can promote multimerization of the STING fragment, allowing it to remain in a multimeric active state even after escape from the cytosol. Activity remains even after truncation or unfolding of STING's crystallizable domain containing the interface of the protein involved in full-length STING oligomerization, showing that multimerization of STING fragments can proceed by nontypical means. Finally, we demonstrate that this strategy can induce a type I interferon response in multiple STING-proficient and -deficient cancer cell lines. Overall, this work shows how delivery vehicles can be used to modify a protein therapeutic into an active state and provides a proof of concept motivating further development of STING fragment delivery as an immunotherapy.
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Scores Codex et Gemma par catégorie
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,000 | 0,000 |
| Bibliométrie | 0,000 | 0,000 |
| Études des sciences et des technologies | 0,000 | 0,000 |
| Communication savante | 0,000 | 0,000 |
| Science ouverte | 0,000 | 0,000 |
| Intégrité de la recherche | 0,000 | 0,001 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,000 | 0,000 |
Scores machine (provisoires)
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score_only:v0-immature-baseline · tel quel depuis la passe de notation : score_only signifie que le nombre peut ordonner les travaux, et qu'aucune étiquette de catégorie n'en découleClassification
machine, non validéePrédiction automatique; un appel candidat d’une seule tête enseignante, pas un consensus.
Le détail, modèle par modèle et score par score, se trouve en fin de page sous « Comment cette classification a été obtenue ».