Identification of a PAK6-Mediated MDM2/p21 Axis That Modulates Survival and Cell Cycle Control of Drug-Resistant Stem/Progenitor Cells in Chronic Myeloid Leukemia
Notice bibliographique
Résumé
Chronic myeloid leukemia (CML) is a leading example of a malignancy where a molecular targeted therapy revolutionized treatment but has rarely led to cures. Overcoming tyrosine kinase inhibitor (TKI) drug resistance remains a challenge in the treatment of CML. We have recently identified miR-185 as a predictive biomarker where reduced expression in CD34+ treatment-naïve CML cells was associated with TKI resistance. We have also identified PAK6 as a target gene of miR-185 that was upregulated in CD34+ TKI-nonresponder cells. However, its role in regulating TKI resistance remains largely unknown. In this study, we specifically targeted PAK6 in imatinib (IM)-resistant cells and CD34+ stem/progenitor cells from IM-nonresponders using a lentiviral-mediated PAK6 knockdown strategy. Interestingly, the genetic and pharmacological suppression of PAK6 significantly reduced proliferation and increased apoptosis in TKI-resistant cells. Cell survivability was further diminished when IM was combined with PAK6 knockdown. Importantly, PAK6 inhibition in TKI-resistant cells induced cell cycle arrest in the G2-M phase and cellular senescence, accompanied by increased levels of DNA damage-associated senescence markers. Mechanically, we identified a PAK6-mediated MDM2-p21 axis that regulates cell cycle arrest and senescence. Thus, PAK6 plays a critical role in determining alternative cell fates in leukemic cells, and targeting PAK6 may offer a therapeutic strategy to selectively eradicate TKI-resistant cells.
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Comment cette classification a été obtenuedéplier
Prédiction machine sur la base complète
Imitation des enseignantsNi prévalence calibrée, ni vérité terrain. Validation humaine à venir. Le volet Gemma est une étiquette directe du modèle pour chaque travail de la base, lue sur la notice réduite au titre. Le volet Codex est un classifieur appris des 10 348 étiquettes directes de Codex et calibré sur les taux pondérés de l'échantillon; les champs sans appui suffisant ne portent aucun appel Codex. Le mode candidate est l'union des deux volets; le consensus est leur intersection. Ces sorties portent le statut machine_predicted_unvalidated et ne sont pas des étiquettes humaines.
Scores du classifieur distillé par catégorie (deux têtes)
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,000 | 0,000 |
| Bibliométrie | 0,000 | 0,000 |
| Études des sciences et des technologies | 0,000 | 0,000 |
| Communication savante | 0,000 | 0,000 |
| Science ouverte | 0,000 | 0,000 |
| Intégrité de la recherche | 0,000 | 0,001 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,001 | 0,000 |
Scores machine (provisoires)
Les deux têtes enseignantes du modèle étudiant, lues sur ce travail. Un score ordonne la base pour la relecture; il n'affirme jamais une catégorie, et le statut de validation accompagne chaque rangée tel quel.
Scores de référence d'un modèle non mature (critères de maturité non atteints, 7 itérations). Un score ordonne; il n'affirme jamais une catégorie.
score_only:v0-immature-baseline · tel quel depuis la passe de notation : score_only signifie que le nombre peut ordonner les travaux, et qu'aucune étiquette de catégorie n'en découleClassification
machine, non validéePrédiction automatique; un appel candidat d’une seule source (Gemma direct ou Codex distillé), pas un consensus.
Le détail, modèle par modèle et score par score, se trouve en fin de page sous « Comment cette classification a été obtenue ».