Three Candidates, Two Peaks: Addressing Conflicting Assignments of Fentanyl Protomers with DMS-UVPD
Notice bibliographique
Résumé
Fentanyl and its analogs, many of which share the piperidine-4-carboxamide core, consistently exhibit two distinct peaks when detected as the protonated ion on the various low-field IMS platforms (one major, one minor). These peaks, widely presumed to arise from prototropic isomers (i.e., protomers, which are isomers differing by the site of protonation), are generally agreed to originate from protonation at the piperidine nitrogen for the major feature, the most basic site in both the solution and gas phases. However, the origin of the minor feature remains unresolved, with prior studies attributing it to protonation either at the amide nitrogen or at the carbonyl oxygen, despite theoretical predictions placing the amide- N protomer roughly 35 kJ/mol higher in energy than its O -protonated counterpart. To resolve this, we combine differential mobility spectrometry (DMS), ultraviolet photodissociation (UVPD), tandem mass spectrometry (DMS-MS 2 /MS 3 ), and quantum chemical calculations to interrogate the protomer landscape of ten fentanyl analogs. Mapping of fragmentation pathways using DMS-MS 2 /MS 3, along with DMS-MS-UVPD supported by in silico vertical-gradient Franck–Condon (VG|FC) simulations of UV absorption spectra, indicates that the major feature arises from piperidine- N protonation while the minor feature corresponds to amide carbonyl- O protonation. Collision cross section (CCS) measurements further corroborate these assignments, with calculated CCSs matching experimental values within 1% (on average) for both the N - and O -protomers, while calculated CCSs for the amide- N protomers deviate by an average of 7%. Microsolvation studies reveal that serial solvation progressively narrows the energy gap between the piperidine- N and O -protomers via the formation of a solvent bridge between the two sites, suggesting that rapid desolvation during electrospray ionization can kinetically trap a fraction of the ensemble in the higher-energy O -protonated form.
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Comment cette classification a été obtenuedéplier
Prédiction machine sur la base complète
Imitation des enseignantsNi prévalence calibrée, ni vérité terrain. Validation humaine à venir. Le volet Gemma est une étiquette directe du modèle pour chaque travail de la base, lue sur la notice réduite au titre. Le volet Codex est un classifieur appris des 10 348 étiquettes directes de Codex et calibré sur les taux pondérés de l'échantillon; les champs sans appui suffisant ne portent aucun appel Codex. Le mode candidate est l'union des deux volets; le consensus est leur intersection. Ces sorties portent le statut machine_predicted_unvalidated et ne sont pas des étiquettes humaines.
Scores du classifieur distillé par catégorie (deux têtes)
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,001 | 0,001 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,001 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,000 | 0,000 |
| Bibliométrie | 0,000 | 0,000 |
| Études des sciences et des technologies | 0,000 | 0,000 |
| Communication savante | 0,001 | 0,001 |
| Science ouverte | 0,001 | 0,001 |
| Intégrité de la recherche | 0,001 | 0,001 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,001 | 0,000 |
Scores machine (provisoires)
Les deux têtes enseignantes du modèle étudiant, lues sur ce travail. Un score ordonne la base pour la relecture; il n'affirme jamais une catégorie, et le statut de validation accompagne chaque rangée tel quel.
Scores de référence d'un modèle non mature (critères de maturité non atteints, 7 itérations). Un score ordonne; il n'affirme jamais une catégorie.
score_only:v0-immature-baseline · tel quel depuis la passe de notation : score_only signifie que le nombre peut ordonner les travaux, et qu'aucune étiquette de catégorie n'en découleClassification
machine, non validéePrédiction automatique; un appel candidat d’une seule source (Gemma direct ou Codex distillé), pas un consensus.
Le détail, modèle par modèle et score par score, se trouve en fin de page sous « Comment cette classification a été obtenue ».