Structure-based optimization and binding assays for discovery of tau PET radiotracers: synthesis and in vivo evaluation of [ <sup>11</sup> C]Z-3272
Notice bibliographique
Résumé
Human tau protein has six isoforms, differing in the number of microtubule-binding repeats. Progressive supranuclear palsy (PSP) and corticobasal degeneration (CBD) are primarily 4-repeat (4R)-tauopathies, and Alzheimer’s disease (AD) and chronic traumatic encephalopathy are mixed 3R/4R-tau. Here, a promising lead compound for positron emission tomography (PET) imaging of non-AD tauopathies (Z5873993272; methyl-1-(5-(7-hydroxynaphthalen-2-yl)pyridin-2-yl)piperidine-4-carboxylate; Z-3272) was identified as a potential 4R-tau binding ligand through computational structure-based optimization from the 2D structure of known 4R-tau ligands, followed by iterative competition binding assays. Homologous binding assays in post-mortem AD, PSP, and CBD brain with [ 3 H]Z-3272 provided K d (nmol/L) values ( n = 3) of AD = 1.2 ± 0.1, PSP = 2.7 ± 0.9, and CBD = 1.7 ± 0.1. [ 11 C]Z-3272 was synthesized by 11 C-methylation, by reaction of [ 11 C]CH 3 I with 1-(5-(7-hydroxynaphthalen-2-yl)pyridin-2-yl)piperidine-4-carboxylic acid with NaHCO 3 in DMF at 70 °C for 3 min. The crude product was purified by semi-preparative HPLC and formulated in saline, with an overall synthesis time of 35 min from end of bombardment. [ 11 C]Z-3272 was isolated with a non-decay corrected radiochemical yield of 4 ± 1% ( n = 4), high radiochemical purity (>95%), and high molar activity (149 ± 55.5 GBq/μmol). PET imaging following bolus injection of [ 11 C]Z-3272 in rats showed high initial brain radioactivity (>2.3 standardized uptake values (SUV)) with moderate washout (∼0.7 SUV at 60 min); however, ex vivo studies revealed the rapid formation of troublesome brain penetrant radiometabolites. Medicinal chemistry optimization is underway to improve binding affinity, selectivity, and metabolic stability.
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Comment cette classification a été obtenuedéplier
Prédiction machine sur la base complète
Imitation des enseignantsNi prévalence calibrée, ni vérité terrain. Validation humaine à venir. Le volet Gemma est une étiquette directe du modèle pour chaque travail de la base, lue sur la notice réduite au titre. Le volet Codex est un classifieur appris des 10 348 étiquettes directes de Codex et calibré sur les taux pondérés de l'échantillon; les champs sans appui suffisant ne portent aucun appel Codex. Le mode candidate est l'union des deux volets; le consensus est leur intersection. Ces sorties portent le statut machine_predicted_unvalidated et ne sont pas des étiquettes humaines.
Scores du classifieur distillé par catégorie (deux têtes)
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,001 | 0,001 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,001 | 0,001 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,001 | 0,000 |
| Bibliométrie | 0,000 | 0,000 |
| Études des sciences et des technologies | 0,000 | 0,000 |
| Communication savante | 0,001 | 0,000 |
| Science ouverte | 0,001 | 0,000 |
| Intégrité de la recherche | 0,000 | 0,001 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,001 | 0,000 |
Scores machine (provisoires)
Les deux têtes enseignantes du modèle étudiant, lues sur ce travail. Un score ordonne la base pour la relecture; il n'affirme jamais une catégorie, et le statut de validation accompagne chaque rangée tel quel.
Scores de référence d'un modèle non mature (critères de maturité non atteints, 7 itérations). Un score ordonne; il n'affirme jamais une catégorie.
score_only:v0-immature-baseline · tel quel depuis la passe de notation : score_only signifie que le nombre peut ordonner les travaux, et qu'aucune étiquette de catégorie n'en découleClassification
machine, non validéePrédiction automatique; un appel candidat d’une seule source (Gemma direct ou Codex distillé), pas un consensus.
Le détail, modèle par modèle et score par score, se trouve en fin de page sous « Comment cette classification a été obtenue ».